Войти
цепочка коллагена альфа-1 (IV) (COL4A1) представляет собой белок, который у человека кодируется геном COL4A1 на хромосоме 13. Он повсеместно экспрессируется во многих тканях и типах клеток. COL4A1 является субъединицей коллагена типа IV и играет роль в ангиогенезе. Мутации в гене связаны с заболеваниями мозга, мышц, почек, глаз и сердечно-сосудистой системы. Ген COL4A1 также содержит один из 27 SNP, связанных с повышенным риском ишемической болезни сердца.
Ген COL4A1 находится на хромосоме 13 в полосе 13q34 и содержит 54 экзонов. [5] Этот ген продуцирует 2 изоформы через альтернативный сплайсинг.
COL4A1 принадлежит к семейству коллагенов IV типа и содержит три домена: короткий N-концевой домен, длинный трехспиральный 7S домен в его центре и неколлагеновый 1 (NC1) домен на его C-терминале. Тройной спиральный домен содержит прерванные повторы G-X-Y, которые, как предполагается, обеспечивают гибкость домена. Домен NC1 состоит из двух тримерных колпачков, каждая из которых содержит два фрагмента альфа 1 и один фрагмент альфа 2, которые образуют шестиконечный пропеллер, расположенный вокруг осевого туннеля. Взаимодействие между этими двумя крышками происходит вдоль большой плоской поверхности раздела и стабилизируется за счет ковалентной поперечной связи между альфа-1 и альфа-2 цепями через две крышки.
Коллаген IV типа является основным структурным компонентом базальных мембран, который содержит два или три белка COL4A1. Таким образом, COL4A1 широко распространен и обнаружен во всех типах базальных мембран. Домен NC1 COL4A1 является важной антиангиогенной молекулой, контролирующей образование новых капилляров. NC1 связывается с α1β1 интегрином и ингибирует специфические пути передачи сигналов интегрина в эпителиальных клетках сосудов. Он также регулирует экспрессию HIF-1α и VEGF, предположительно путем ингибирования каскада передачи сигналов MAPK. Эти данные могут объяснить противоопухолевую функцию NC1.
Мутации в экзонах 24 и 25 COL4A1 связаны с HANAC (аутосомно-доминантная наследственная ангиопатия с нефропатией, аневризмами и мышечными спазмами ). Также было подтверждено, что мутации в гене COL4A1 встречаются у некоторых пациентов с порэнцефалией и шизэнцефалией.
. У людей была обнаружена новая мутация гена COL4A1, кодирующего коллаген типа IV. связана с аутосомно-доминантной врожденной катарактой в китайской семье. Эта мутация не была обнаружена у здоровых членов семьи или у 200 неродственных контролей. В этом исследовании анализ последовательности подтвердил, что аминокислотный остаток Gly782 является высококонсервативным. Это сообщение о новой мутации в гене COL4A1 - первое сообщение о несиндромальной аутосомно-доминантной врожденной катаракте, которое подчеркивает важную роль коллагена типа IV в физиологических и оптических свойствах хрусталика.
Кроме того, в области сердечно-сосудистой системы области COL4A1 и COL4A2 на хромосоме 13q34 представляют собой высоко реплицируемый локус ишемической болезни сердца. В нормальной стенке артерий коллаген IV типа ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Соответственно, было продемонстрировано, что экспрессия белка коллагена типа IV в клетках гладких мышц сосудов человека регулируется как белком SMAD3, так и опосредованной TGFβ стимуляцией мРНК. В целом был сделан вывод, что патогенез ишемической болезни сердца может регулироваться генами COL4A1 и COL4A2.
Также сообщалось об аутосомно-рецессивной энцефалопатии, связанной с мутациями в этом гене.
Мультилокусное исследование генетической шкалы риска, основанное на комбинации 27 локусов, включая ген COL4A1, выявило лиц с повышенным риском как эпизодов, так и рецидивов ИБС, а также увеличило клиническую пользу от статиновая терапия. Исследование было основано на когортном исследовании сообщества (исследование Malmo Diet and Cancer) и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22).
.. 