Войти
| Альдегидоксидаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Модель альдегидоксидазы человека после PDB : 4UHW . | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер EC | 1.2.3.1 | ||||||||
| Номер CAS | 9029-07-6 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | Обзор NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Запись KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Онтология генов | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| альдегидоксидаза 1 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | AOX1 |
| ген NCBI | 316 |
| HGNC | 553 |
| OMIM | 602841 |
| RefSeq | NM_001159 |
| UniProt | Q06278 |
| Другие данные | |
| Номер ЕС | 1.2.3.1 |
| Locus | Chr. 2 q33 |
Альдегидоксидаза (АО) представляет собой метаболизирующий фермент, расположенный в цитозольном компартменте тканей многих организмов. АО катализирует окисление альдегидов в карбоновую кислоту и, кроме того, катализирует гидроксилирование некоторых гетероциклов. Он также может катализировать окисление как промежуточных продуктов цитохрома P450 (CYP450), так и моноаминоксидазы (MAO). АО играет важную роль в метаболизме некоторых лекарств.
АО катализирует превращение альдегида в присутствии кислорода и воды в кислоту и пероксид водорода.
Хотя фермент использует молекулярный кислород в качестве акцептора электронов, атом кислорода, который включается в карбоксилатный продукт, происходит из воды ; тем не менее, точный механизм восстановления для АО пока не известен.
АО также катализирует окисление гетероциклов, которое включает нуклеофильную атаку, локализованную на атоме углерода рядом с гетероатомом. Это означает, что восприимчивость к нуклеофильной атаке гетероцикла определяет, является ли этот гетероцикл подходящим субстратом для АО.
Альдегидоксидаза является членом семейства белков молибд-флаво и имеет очень сложный эволюционный профиль, поскольку гены АО варьируются в зависимости от вида животных. У высших приматов, таких как люди, есть один функционирующий ген АО (AOX1), тогда как у грызунов есть четыре отдельных гена АО. В человеческой популяции присутствуют как функционально неактивные аллельные варианты hAOX1, так и кодирующие варианты ферментов с различной каталитической активностью. Было обнаружено, что активность АО гораздо более активна у высших приматов (по сравнению с грызунами), хотя на эту активность могут влиять многие факторы, такие как пол, возраст, курение сигарет, употребление наркотиков и болезненные состояния.
Альдегидоксидаза очень сконцентрирована в печени, где она окисляет множество альдегидов и азотистых гетероциклических соединений, таких как противораковые и иммунодепрессанты. Некоторая активность АО была локализована в других частях тела, включая легкие (эпителиальные клетки и альвеолярные клетки), почки и желудочно-кишечный тракт (тонкий и толстый кишечник).
Регуляция экспрессии АО до сих пор полностью не известна, хотя некоторые исследования показали, что ген AOX1 регулируется путем Nrf2. Некоторыми известными ингибиторами АО являются соединения стерола и фенола, такие как эстрадиол. Другие включают амсакрин, 6,6'-азопурин, хлорпромазин, циметидин, цианид, диэтилстильбестрол, генестеин, изованилин и метадон.
AO очень похожа по аминокислотной последовательности на ксантиноксидазу (XO). В исследованиях с участием печени мышей было обнаружено, что активные центры АО имеют структуру, наложенную на структуру XO. АО является гомодимером и требует FAD, молибдена (MoCo) и двух кластеров 2Fe-2S в качестве кофакторов. Каждый из этих двух кофакторов 2Fe-2S связывается с двумя различными мономерами AO массой 150 кДа. Эти три требования выполняются в трех отдельных доменах. Существует N-конец 20 кДа, который связывается с двумя кофакторами 2Fe-2S, домен 40 кДа, который обеспечивает средства связывания с FAD, и С-конец, в котором находится молибден.
считается, что альдегидоксидаза оказывает значительное влияние на фармакокинетику. АО способна окислять многие лекарства в печени (такие как N-1-метилникотинамид, N-метилфталазиниум, бензальдегид, ретиналь и ванилин) из-за своей широкой субстратной специфичности. АО в значительной степени способствует выведению лекарств и других соединений печенью. Например, цитоплазматический AOX1 - ключевой фермент в метаболизме I фазы некоторых ксенобиотиков в печени. По этой причине гены AOX становятся все более важными как для понимания, так и для контроля в индустрии терапевтических препаратов. Программа агонистов TLR7 компании Pfizer нашла несколько методов выключения метаболизма АО.
