Войти
| Синдром морщинистой кожи | |
|---|---|
| Специальность | Дерматология |
| Симптомы | дряблость, морщинистая кожа, низкая эластичность кожи, задержка смыкания родничка (мягкого пятна) |
| Причины | мутации в гене ATP6VOA2 (аутосомно-рецессивный) |
| Диагностический метод | дерматологический осмотр, генетический скрининг, биопсия кожи, рентген, МРТ головного мозга |
| Управление | физиотерапия, оценка развития, сканирование плотности костей |
| Частота | 30 известных случаев |
Синдром морщинистой кожи (WSS) - это редкое генетическое заболевание, характеризующееся дряблостью, морщинистостью кожи, низкой эластичностью кожи и отсроченным закрытием родничка (мягкого пятна), а также рядом других симптомов. Заболевание демонстрирует аутосомно-рецессивный образец наследования с мутациями в гене ATP6V0A2, что приводит к аномальным событиям гликозилирования. По состоянию на 2010 год известно всего около 30 случаев WSS. Учитывая его редкость и частичное совпадение симптомов с другими дерматологическими заболеваниями, постановка точного диагноза затруднительна и требует специального дерматологического тестирования. Доступны ограниченные варианты лечения, но долгосрочный прогноз варьируется от пациента к пациенту на основе индивидуальных исследований. Некоторые кожные симптомы проходят с возрастом, в то время как прогрессирующее неврологическое развитие расстройства вызывает судороги и ухудшение психического состояния в более позднем возрасте у некоторых пациентов.
Преобладающими клиническими симптомами синдрома морщинистой кожи являются морщинистая и неэластичная кожа на лице, тыльной стороне рук / пальцев, вершинах стоп и живота, замедленное закрытие родничка (мягкое место ребенка) и увеличение ладонных и подошвенных складок на руках. и ступни соответственно.
Пациенты могут испытывать самые разные симптомы (см. Таблицу). Набор отображаемых симптомов и их серьезность (особенно задержка роста и развития) варьируются от пациента к пациенту.
| Симптом | Дополнительное описание |
|---|---|
| Чрезмерно морщинистая кожа | |
| Задержанный рост и моторное развитие | |
| Когнитивные нарушения | |
| Грыжи | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Вывих бедра, расшатанные суставы, сколиоз |
| Широкий кончик носа | |
| Микроцефалия | Маленький размер головы младенца |
| Невысокий рост | Средний рост |
| Низко посаженные уши | |
| Гладкий Филтрум | Плоская бороздка для верхней губы |
| Гипертелоризм | Широко посаженный глаз |
| Детская мышечная гипотония | Низкий мышечный тонус младенца |
| Pectus Evacatum | Выдолбленный сундук |
| Высокая миопия | Тяжелая близорукость |
| Крипторхизм | Неопустившиеся яички |
| Эпикантус | Видные складки глаз |
| Глубокая подошвенная и ладонная складка | Глубокие складки на ладонях и ступнях |
| Недоразвитие зубов | Мелкие зубы, замедленное прорезывание, высокое небо, кариес |
| Носовая речь | |
| Редкие волосы | Сниженная густота волос |
| Выступающая носогубная складка | Глубокие линии улыбки |
| Задержка внутриутробного развития | Очень низкий вес плода |
| Скошенные вниз глазные щели | Наклон глаз вниз |
| Остеопороз | Ломкие, слабые кости |
Слои кожи. Синдром морщинистой кожи поражает как сосочковый, так и ретикулярный слой дермы. Микроскопический анализ образцов эпидермиса четырехмесячного ребенка с WSS выявил нерегулярный характер распределения эластических волокон. В сосочковом слое дермы присутствует меньше эластических волокон, а в ретикулярной дерме наблюдаются фрагментированные эластические волокна. Образцы эпидермиса от того же пациента, подвергнутые электронной микроскопии, показали, что волокна эластина демонстрируют аномально высокий уровень фрагментации и скопления микрофибрилл с небольшим количеством аморфного эластина. Внутри коллагеновых пучков фибриллы коллагена имеют неправильную форму и толщину. Эти нарушения соединительной ткани пациента играют роль в неэластичности кожи и появлении морщин.
Вакуолярные АТФазы ( V-АТФаза ) регулируют pH субклеточных компартментов внутри эндосомальной мембранной системы. V-АТФазы представляют собой мультибелковые комплексы, состоящие из двух функциональных доменов, домена V 0 и домена V 1. Домен V 1 катализирует гидролиз АТФ, чтобы обеспечить перекачку протонов через канал V 0, который охватывает липидный бислой эндосомных компартментов. Вакуолярные АТФазы также локализуются в плазматической мембране как почечных клеток, так и остеокластов. В остеокластах V-АТФазы необходимы для перекачки протонов на поверхность кости. Затем протоны используются для резорбции кости. В почечных клетках V-АТФазы используются для перекачки протонов в мочу. Это способствует реабсорбции бикарбонатов в кровь. Ген ATP6V0A2 кодирует изоформу а2 а-субъединицы (присутствующую в домене V 0). Субъединица a2 прикрепляет V-АТФазу к мембране, а также непосредственно участвует в транспорте протонов. ATP6V0A2 кодируется геном ATP6V0A2. Насос ATP6V0A2 обнаружен практически во всех клетках и, как полагают, играет важную роль в процессе слияния пузырьков в секреторном пути, включая секрецию компонентов внеклеточного матрикса.
Самая важная субклеточная структура в контексте синдрома морщинистой кожи (WSS) - это аппарат Гольджи. Аппарат Гольджи является важной частью эндомембранной системы, поскольку он обрабатывает белки и липиды до их доставки к плазматической мембране и / или секреции во внеклеточную среду. Гольджи организован в поляризованную серию мембраносвязанных стопок, называемых цистернами, через которые белки перемещаются последовательно, как только они покидают эндоплазматический ретикулум (ER), где синтезируются белки и липиды. Белки, предназначенные для секреции или доставки к плазматической мембране, сначала попадают в цис-Гольджи, а затем перемещаются через медиальный и транс-Гольджи. В системе Гольджи белки подвергаются обширным посттрансляционным модификациям (PTM). В контексте WSS наиболее значимыми событиями PTM являются гликозилирование белков, составляющих внеклеточный матрикс (ECM) эпидермальных клеток. Два типа событий гликозилирования в Гольджи - это N-связанное гликозилирование и O-связанное гликозилирование. Гликозилирование белков, предназначенных для секреции, происходит за счет поступательного движения белков по аппарату Гольджи. Затем белки, предназначенные для секреции, транспортируются к плазматической мембране в секреторных пузырьках. Ретроградный (обратный) транспорт в аппарате Гольджи также важен. Чтобы сохранить ферменты, ответственные за гликозилирование белков в правильных областях Гольджи, должен быть ретроградный транспорт этих ферментов обратно в аппарат Гольджи. Кроме того, ретроградный транспорт выполняет функцию контроля качества, перемещая неправильно свернутые белки обратно в ER или удерживая их в самом Golgi до тех пор, пока не завершится надлежащая укладка и созревание белка. Активность ферментов, модифицирующих белок, таких как гликозилтрансферазы и гликозидазы, зависит от рН просвета аппарата Гольджи. Цистернальный pH становится все более кислым (более низкий pH) с переходом от цис- к транс-областям Гольджи. Нарушение снижения pH может оказывать значительное влияние на эффективность и последовательность событий гликозилирования. Поддержание градиента pH через Гольджи является инструментом для правильной посттрансляционной модификации белков перед секрецией. Следовательно, ретроградный транспорт и регуляция pH жизненно важны для правильного функционирования аппарата Гольджи.
Было показано, что пациенты с миссенс- мутациями и / или нонсенс- мутациями гена ATP6V0A2 фенотипически проявляют синдром морщинистой кожи (WSS) или аутосомно-рецессивный кутис-лакса типа II (ARCL II) (другое заболевание кутис-лакса). Некоторые считают, что WSS является более мягким вариантом ARCL II, но генетические причины WSS еще не известны. У большого числа пациентов с WSS и ARCL II наблюдается потеря функции в субъединице α2. Эти мутации в ATP6V0A2 связаны с дефектным биосинтезом гликанов и дефектной структурой аппарата Гольджи. Однако точный механизм того, как мутации в гене ATP6V0A2 приводят к этим эффектам, неясен.
WSS характеризуется дефектами в системе эластичных волокон, которая включает внеклеточный матрикс эпидермальных клеток. Система эластичных волокон кожи состоит из эластина (который обычно не гликозилирован) и гликозилированных белков ( фибулина, фибронектина и коллагена ). Предполагается, что аномальное гликозилирование и / или нарушение секреции белков, вызванное дисфункцией ATP6V0A2, приводят к WSS. Насос ATP6V0A2 высоко экспрессируется в аппарате Гольджи. ATP6V0A2 в основном обнаруживается в медиальной части Гольджи и транс-Гольджи. ATP6V0A2 подкисляет медиальный и транс-Гольджи, так что их резидентные ферменты (например, гликозидазы и гликозилтрансферазы) функционируют должным образом. Следовательно, мутации в гене ATP6V0A2 снижают способность ATP6V0A2 создавать необходимый градиент pH для этих ферментов гликозилирования, что приводит к аномальному N- и O-связанному гликозилированию. Поскольку физические свойства кожи в значительной степени зависят от структурных белков системы эластичных волокон эпидермальных клеток, аномальное гликозилирование может привести к структурным дефектам эластичных волокон и, следовательно, к неэластичности кожи, наблюдаемой в WSS. У пациентов с WSS также может быть нарушена секреция другого компонента ECM кожи, называемого тропоэластином. Процесс секреции тропоэластина из клетки зависит от кислого pH везикул. Считается, что повышенный уровень pH (более низкая кислотность) приводит к преждевременной агрегации (коацервации) тропоэластина внутри везикулы. Считается, что процесс коацервации необходим для правильной сборки эластина в ECM. Коацервация должна происходить вне клетки внутри ECM (ECM имеет более щелочную среду, чем везикула) для правильной сборки эластичных волокон. Однако дефектные насосы ATP6V0A2 в везикуле увеличивают pH в просвете везикулы, что приводит к преждевременной коацервации и нарушению сборки эластичных волокон. Аномальная сборка и гликозилирование белков, используемых для образования эластичных волокон, объясняют фенотипы соединительной ткани, связанные с ARCL2 и WSS, но не объясняют нарушения развития нервной системы или дефекты роста у этих пациентов (18). Эластин не требуется для роста мозга или костей. Однако считается, что аномальная / нарушенная секреция мозга и костно-специфических белков ЕСМ, вызванная нарушением регуляции закисления Гольджи, является тем, что приводит к нервным и скелетным дефектам в ARCL2.
Для точной диагностики синдрома морщинистой кожи обычно требуется специализированная дерматологическая оценка. Помимо оценки клинических соматических симптомов, диагностике могут помочь:
Паттерны пигментации, наблюдаемые при биопсии кожи, выявляют характерное отсутствие эластичных волокон в сосочковом слое дермы и скопление эластичных волокон в ретикулярной дерме. Несмотря на оценку каждого из этих диагностических факторов, окончательный диагноз, позволяющий отличить WSS от кутислакса, требует генетического тестирования.
Некоторые симптомы, характерные для кутислакса типа II (CLT2), включают морщинистость кожи, микроцефалию и задержку развития, что в некоторых случаях затрудняет постановку правильного диагноза. Однако серьезность кожных аномалий и дисморфии лица выше у кутислакса типа II.
Хотя нет никакого корректирующего лечения болезни, некоторые симптомы можно контролировать терапевтически и / или контролировать. Варианты терапевтического лечения включают физиотерапию для улучшения мышечного развития, в то время как рост пациента и остеопороз можно контролировать с помощью оценки развития и сканирования плотности костей, соответственно.
Долгосрочное прогрессирование этого расстройства варьируется у разных пациентов. Благодаря терапевтическим вмешательствам в отношении симптомов развития, долгосрочные результаты улучшаются при диагностике расстройства в детстве. В некоторых случаях дерматологические симптомы исчезают, а связанные с ними неврологические симптомы могут ухудшаться с возрастом, включая частоту приступов и ухудшение психического состояния.
По состоянию на январь 2020 года было зарегистрировано только ~ 30 случаев синдрома морщинистой кожи. Большинство зарегистрированных случаев произошло из регионов Ближнего Востока, таких как Ирак, Саудовская Аравия и Оман. Сообщается, что страдают как мужчины, так и женщины ближневосточного происхождения. Кровное родство (брак двоюродных братьев и сестер) - распространенная черта родителей с детьми с диагнозом ВСС. Такие браки и отношения чаще встречаются в регионах Ближнего Востока. Сообщалось также, что WSS затронул нескольких детей одних и тех же родителей. В настоящее время недостаточно эпидемиологических данных, чтобы определить частоту встречаемости ВСиВО у других этнических групп.
Синдром морщинистой кожи - очень редкое заболевание, совсем недавно поддающееся молекулярной диагностике. Следовательно, история этого заболевания минимально задокументирована. Однако в 1973 году «синдром морщинистой кожи» получил свое название из-за характерных черт чрезвычайно морщинистой кожи на руках и ногах у иракско-еврейских двоюродных братьев. В том же году был установлен WSS как новое наследственное заболевание соединительной ткани, которое, по-видимому, передается как. В 1993 г. диагноз ВСС был диагностирован у матери и ее сына. У обоих пациентов отмечалось снижение эластичности кожи и увеличение количества ладонных складок. В 1999 г. было зарегистрировано до 9 случаев ВСС. В 2008 году Корнак и др. исследовали гликозилирование белков сыворотки у людей с WSS и обнаружили, что у них есть дефекты N-гликозилирования на уровне аппарата Гольджи.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
