Войти
| NM_001276408. NM_001276409. NM_0012700_26001 NM_001276409. NM_0012700610610 475>RefSeq (белок) |
|
| |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Местоположение (UCSC) | Chr 2: 215,36 - 215,44 МБ | Chr 1: 71,59 - 71,65 МБ | |||||
| PubMed поиск | |||||||
| Wikidata | |||||||
| |||||||
Модульная структура фибронектина и его связывающих доменов Фибронектин представляет собой гликопротеин с высокой молекулярной массой (~ 440 кДа) 90>внеклеточного матрикса, который связывается с мембранными -охватывающими рецепторными белками, называемыми интегринами. Фибронектин также связывается с другими белками внеклеточного матрикса, такими как коллаген, фибрин и гепарансульфат протеогликаны (например, синдеканы ).
Фибронектин существует в виде белкового димера, состоящего из двух почти идентичных мономеров, связанных парой дисульфидных связей. Белок фибронектин продуцируется из одного гена, но альтернативный сплайсинг его пре-мРНК приводит к созданию нескольких изоформ.
Два типа фибронектина присутствуют в позвоночные животные :
Фибронектин играет важную роль в клеточной адгезии, росте, миграции и дифференцировке, и он важен для таких процессов, как заживление ран и эмбриональное развитие. Измененная экспрессия фибронектина , деградация и организация были связаны с рядом патологий, включая рак и фиброз.
Фибронектин существует в виде белкового димера, состоящего из двух почти идентичных цепей полипептида, связанных парой С-конец дисульфидные связи. Каждая субъединица фибронектина имеет молекулярную массу 230-250 кДа и содержит три типа модулей : тип I, II и III. Все три модуля состоят из двух антипараллельных β-листов, в результате чего получается бета-сэндвич ; однако модули типа I и типа II стабилизированы внутрицепочечными дисульфидными связями, тогда как модули типа III не содержат каких-либо дисульфидных связей. Отсутствие дисульфидных связей в модулях типа III позволяет им частично разворачиваться под действием приложенной силы.
Три области переменного сплайсинга возникают по длине фибронектина протомера. Один или оба «дополнительных» модуля типа III (EIIIA и EIIIB) могут присутствовать в клеточном фибронектине, но никогда не присутствуют в фибронектине плазмы. «Вариабельная» V-область существует между III 14–15 (14-й и 15-й модуль III типа). Структура V-области отличается от модулей типов I, II и III, и ее наличие и длина могут варьироваться. V-область содержит сайт связывания для интегринов α4β1. Он присутствует в большинстве клеточных фибронектинов, но только одна из двух субъединиц в димере фибронектина плазмы содержит последовательность V-области.
Модули организованы в несколько функциональных и белок -связывающих доменов по длине мономера фибронектина . Существует четыре фибронектин-связывающих домена, позволяющих фибронектину связываться с другими молекулами фибронектина. Один из этих фибронектин-связывающих доменов, I 1–5, называется «доменом сборки», и он необходим для инициации сборки фибронектинового матрикса. Модули III 9–10 соответствуют «клеточному домену» фибронектина. Последовательность RGD (Arg – Gly – Asp) расположена в III 10 и является сайтом прикрепления клетки через α5β1 и αVβ3 интегринов на поверхности клетки. «Сайт синергии» находится в III 9 и играет роль в модуляции ассоциации фибронектина с α5β1 интегринами. Фибронектин также содержит домены для связывания фибрина (I 1–5, I 10–12), связывания коллагена (I 6–9), связывание фибулина-1 (III 13–14), связывание гепарина и синдекан -связывание (III 12–14).
Фибронектин выполняет множество функций, которые обеспечивают нормальное функционирование организмов позвоночных. Он участвует в клеточной адгезии, рост, миграция и дифференциация. Клеточный фибронектин собирается во внеклеточный матрикс, нерастворимую сеть, которая разделяет и поддерживает органы и ткани организма.
Фибронектин играет решающую роль в заживлении ран. Наряду с фибрином, плазменный фибронектин откладывается в месте повреждения, образуя сгусток крови, который останавливает кровотечение и защищает нижележащую ткань. По мере продолжения восстановления поврежденной ткани, фибробласты и макроф Возраст начинает реконструировать область, разрушая белки, которые образуют временную матрицу сгустка крови, и заменяя их матрицей , которая больше напоминает нормальную окружающую ткань. Фибробласты секретируют протеазы, включая матриксные металлопротеиназы, которые переваривают фибронектин плазмы, а затем фибробласты секретируют клеточный фибронектин и собирают его в нерастворимый матрикс. Было высказано предположение, что фрагментация фибронектина протеазами способствует сокращению раны, что является критическим этапом заживления ран. Фрагментирующий фибронектин дополнительно обнажает его V-область, которая содержит сайт для связывания α4β1 интегрина. Считается, что эти фрагменты фибронектина усиливают связывание клеток, экспрессирующих интегрин α4β1, позволяя им прилипать к окружающей матрице и сильно сокращаться.
Фибронектин необходим для эмбриогенеза, и инактивация гена фибронектина приводит к ранней эмбриональной летальности. Фибронектин важен для направления прикрепления клеток и миграции во время эмбрионального развития. В развитии млекопитающих отсутствие фибронектина приводит к дефектам в развитии мезодермы, нервной трубки и сосудов. Точно так же отсутствие нормального фибронектинового матрикса у развивающихся земноводных вызывает дефекты мезодермального формирования паттерна и подавляет гаструляцию.
. Фибронектин также обнаруживается в нормальной слюне человека, что помогает предотвратить колонизация ротовой полости и глотки патогенными бактериями.
клеточный фибронектин собирается в нерастворимый фибриллярный матрикс в сложном клеточно-опосредованном процессе. Сборка матрикса фибронектина начинается, когда растворимые компактные димеры фибронектина секретируются из клеток, часто фибробластов. Эти растворимые димеры связываются с рецепторами α5β1 интегрина на поверхности клетки и способствуют кластеризации интегринов. Локальная концентрация связанного с интегрином фибронектина увеличивается, что позволяет связанным молекулам фибронектина более легко взаимодействовать друг с другом. Затем между соседними клетками начинают формироваться короткие фибронектиновые фибриллы. По мере сборки матрикса растворимые фибриллы превращаются в более крупные нерастворимые фибриллы, которые составляют внеклеточный матрикс.
фибронектин. Переход от растворимых фибрилл к нерастворимым происходит, когда скрытые участки связывания фибронектина обнажаются по всей длине. связанной молекулы фибронектина. Считается, что клетки растягивают фибронектин, притягивая свои рецепторы интегрина, связанные с фибронектином. Эта сила частично разворачивает фибронектин лиганд, демаскируя скрытые участки связывания фибронектина и позволяя соседним молекулам фибронектина связываться. Это взаимодействие фибронектин-фибронектин позволяет растворимым, ассоциированным с клетками фибриллам разветвляться и стабилизироваться в нерастворимый фибронектин матрикс.
. Было показано, что трансмембранный белок CD93 необходим для сборки фибронектинового матрикса (фибриллогенез) в дермальных тканях человека эндотелиальные клетки крови. Как следствие, нокдаун CD93 в этих клетках приводит к нарушению фибриллогенеза фибронектина. Более того, сетчатка мышей с нокаутом CD93 демонстрировала разрушенный фибронектиновый матрикс на фронте прорастания сетчатки.
Наблюдалось несколько морфологических изменений в опухолях и опухолевых клеточные линии, которые были приписаны снижению экспрессии фибронектина , повышенной деградации фибронектина и / или снижению экспрессии связывания фибронектина рецепторы, такие как α5β1 интегрины.
. Фибронектин вовлечен в развитие карциномы. В карциноме легкого экспрессия фибронектина повышена, особенно в немелкоклеточной карциноме легкого. адгезия клеток карциномы легкого к фибронектину повышает онкогенность и придает устойчивость к индуцирующим апоптоз химиотерапевтическим агентам. Было показано, что фибронектин стимулирует гонадные стероиды, которые взаимодействуют с позвоночными рецепторами андрогенов, которые способны контролировать экспрессию циклин D и родственные гены, участвующие в контроле клеточного цикла. Эти наблюдения предполагают, что фибронектин может способствовать росту опухоли / выживаемости и устойчивости к терапии легких, и он может представлять собой новую цель для разработки новых противоопухолевых препаратов.
Фибронектин. 1 действует как потенциальный биомаркер для радиорезистентности.
Слияние FN1-FGFR1 часто встречается в фосфатурических мезенхимальных опухолях.
Фибронектин имеет большое значение эффекты на заживление ран, включая формирование надлежащего субстрата для миграции и роста клеток во время развития и организации грануляционной ткани, а также ремоделирование и ресинтез соединительнотканного матрикса. Биологическое значение фибронектина in vivo изучали в механизме заживления ран. Уровни фибронектина в плазме снижаются при остром воспалении или после хирургической травмы, и у пациентов с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием.
фибронектин находится во внеклеточном матриксе эмбриональных и взрослых тканей (а не в базальных мембранах взрослые ткани), но могут быть более широко распространены при воспалительных поражениях. Во время свертывания крови фибронектин остается связанным со сгустком, ковалентно сшитым с фибрином с помощью фактора XIII (фибрин-стабилизирующий фактор). Фибробласты играют важную роль в заживлении ран, прикрепляясь к фибрину. Адгезия фибробластов к фибрину требует наличия фибронектина и была самой сильной, когда фибронектин был поперечно связан с фибрином. У пациентов с дефицитом фактора XIII наблюдается нарушение заживления ран, поскольку фибробласты плохо растут в фибрине, лишенном фактора XIII. Фибронектин способствует фагоцитозу частиц как макрофагами, так и фибробластами. Отложение коллагена фибробластами в области раны происходит с помощью фибронектина. Также было обнаружено, что фибронектин тесно связан с вновь отложившимися фибриллами коллагена. Основываясь на размере и гистологических характеристиках окрашивания фибрилл, вполне вероятно, что по крайней мере частично они состоят из коллагена III типа (ретикулин ). Исследование in vitro с использованием нативного коллагена продемонстрировало, что фибронектин связывается с коллагеном III типа, а не с коллагеном других типов.
Фибронектин плазмы, который синтезируется гепатоцитами и фибронектин, синтезируемый культивированными фибробластами, подобны, но не идентичны; Сообщалось об иммунологических, структурных и функциональных различиях. Вероятно, что эти различия являются результатом дифференциального процессинга единственной возникающей мРНК. Тем не менее, фибронектин плазмы может быть переведен в нерастворимую форму в тканевом внеклеточном матриксе in vitro и in vivo. Как плазменные, так и клеточные фибронектины в матрице образуют высокомолекулярные дисульфидно-связанные мультимеры. Механизм образования этих мультимеров в настоящее время неизвестен. Было показано, что фибронектин плазмы содержит два свободных сульфгидрила на субъединицу (X), а клеточный фибронектин содержит по меньшей мере один. Эти сульфгидрилы, вероятно, находятся внутри третичной структуры, потому что сульфгидрилы открываются, когда фибронектин денатурируется. Такая денатурация приводит к окислению свободных сульфгидрилов и образованию мультимеров фибронектина с дисульфидной связью. Это привело к предположению, что свободные сульфгидрилы могут участвовать в образовании мультимеров фибронектина с дисульфидной связью во внеклеточном матриксе. В соответствии с этим, сульфгидрильная модификация фибронектина с помощью N-этилмалеимида предотвращает связывание со слоями клеток. Триптические картины расщепления мультимерного фибронектина не выявляют фрагментов с дисульфидной связью, которых можно было бы ожидать, если бы в мультимеризации участвовал один или оба свободных сульфгидрила. Свободные сульфгидрилы фибронектина не требуются для связывания фибронектина с клеточным слоем или для его последующего включения во внеклеточный матрикс. Мультимеризация фибронектина с дисульфидной связью в клеточном слое происходит за счет обмена дисульфидной связью в богатой дисульфидами аминоконцевой одной трети молекулы.
Кроме того, интегрин, фибронектин связывается со многими другими молекулами хозяина и нехозяина. Например, было показано, что он взаимодействует с белками, такими как фибрин, тенасцин, TNF-α, BMP-1, ротавирус NSP-4 и многими фибронектин-связывающими белками бактерий ( как FBP-A; FBP-B в N-концевом домене), а также гликозаминогликан, гепарансульфат.
Было показано, что фибронектин взаимодействует с:
.. 
.. 