Войти
| Реакция Стеттера | |
|---|---|
| Названный в честь | Герман Штеттер |
| Тип реакции | Реакция сцепления |
| Идентификаторы | |
| Портал органической химии | реакция Стеттера |
Реакция Стеттера - это реакция, используемая в органической химии для образования углерод-углеродных связей посредством реакции 1,4-присоединения с использованием нуклеофильного катализатора. В то время как родственная реакция 1,2-присоединения, конденсация бензоина, была известна с 1830-х годов, о реакции Стеттера не сообщал до 1973 года доктор Герман Стеттер. Реакция дает синтетически полезные 1,4-дикарбонильные соединения и родственные производные альдегидов и акцепторов Михаэля. В отличие от 1,3-дикарбонилов, к которым легко получить доступ посредством конденсации Клайзена, или 1,5-дикарбонилов, которые обычно получают с использованием реакции Михаэля, 1,4-дикарбонилы являются сложными субстратами для синтеза, но являются ценными исходными материалами для нескольких органические превращения, в том числе синтеза Paal-Knorr из фуранов и пирролов. Традиционно используемыми катализаторами реакции Стеттера являются соли тиазолия и цианид-анион, но более поздние исследования асимметричной реакции Стеттера показали, что эффективными являются соли триазолия. Реакция Стеттера является примером химии умполунга, поскольку полярность, присущая альдегиду, меняется на противоположную путем добавления катализатора к альдегиду, что делает углеродный центр скорее нуклеофильным, чем электрофильным.
Поскольку реакция Стеттера является примером химии умполунга, альдегид превращается из электрофила в нуклеофил в условиях реакции. Это достигается активацией катализатора - цианида (CN -) или тиазолиевой соли. Для использования любого катализатора механизм очень похож; единственное отличие состоит в том, что с солями тиазолия катализатор должен быть сначала депротонирован для образования активных каталитических частиц. Активный катализатор можно описать как комбинацию двух способствующих резонансных форм - илида или карбена, обе из которых отражают нуклеофильный характер углерода. Тиазолий-илид или CN - затем можно добавить в альдегидный субстрат, образуя циангидрин в случае CN - или промежуточное соединение Бреслоу в случае тиазолиевой соли. Бреслоу промежуточный был предложен Рональдом Бреслоу в 1958 году и является общим промежуточным продуктом для всех тиамина -catalyzed реакций, будь то в пробирке или в естественных условиях.
После образования «нуклеофильного альдегидного» синтона, будь то циангидрин или стабилизированный тиазолий-илидом, реакция может идти двумя путями. Более быстрый путь - самоконденсация с другой молекулой альдегида с образованием бензоиновых продуктов. Однако конденсация бензоина полностью обратима и, следовательно, не мешает образованию продукта в реакции Стеттера. Фактически, бензоины можно использовать вместо альдегидов в качестве субстратов для достижения того же полного превращения Стеттера, потому что бензоины могут быть восстановлены до их предшественников альдегидов в условиях реакции. Желаемый путь к продукту Стеттера - это 1,4-присоединение нуклеофильного альдегида к акцептору типа Михаэля. После 1,4-присоединения реакция необратима, и в конечном итоге 1,4-дикарбонил образуется, когда катализатор выбрасывается для регенерации CN - или тиазолий-илида.
Реакция Стеттера дает классически труднодоступные 1,4-дикарбонильные соединения и родственные производные. Традиционная реакция Стеттера весьма универсальна и работает на самых разных субстратах. Ароматические альдегиды, гетероароматические альдегиды и бензоины все могут быть использованы в качестве предшественников ацильных анионов с тиазолиевой солью и цианидными катализаторами. Однако алифатические альдегиды можно использовать только в том случае, если в качестве катализатора используется соль тиазолия, поскольку они подвергаются побочной реакции альдольной конденсации при использовании цианидного катализатора. Кроме того, α, β-ненасыщенные сложные эфиры, кетоны, нитрилы, нитрозы и альдегиды все являются подходящими акцепторами Михаэля с любым катализатором. Однако общий объем асимметричных реакций Стеттера более ограничен. Внутримолекулярные асимметричные реакции Стеттера используют ряд приемлемых акцепторов Михаэля и предшественников ацильных анионов по существу в любой комбинации. Внутримолекулярные асимметричные реакции Стеттера могут использовать ароматические, гетероароматические и алифатические альдегиды со связанным α, β-ненасыщенным сложным эфиром, кетоном, тиоэфиром, малонатом, нитрилом или амидом Вайнреба. Было показано, что α, β-ненасыщенные нитрозы и альдегиды не являются подходящими акцепторами Михаэля и значительно снижают энантиомерный избыток в таких реакциях. Другое ограничение, встречающееся при внутримолекулярных асимметричных реакциях Стеттера, заключается в том, что только субстраты, которые приводят к образованию шестичленного кольца, показывают синтетически полезный энантиомерный избыток; субстраты, образующие пяти- и семичленные кольца, либо не реагируют, либо демонстрируют низкую стереоиндукцию. С другой стороны, межмолекулярные асимметричные реакции весьма ограничены специально подобранными комбинациями предшественника ацильного аниона и акцептора Михаэля, таких как алифатический альдегид с нитроалкеном. Кроме того, эти субстраты имеют тенденцию скорее активироваться, поскольку межмолекулярная асимметричная реакция Стеттера все еще находится на ранних стадиях развития.
Несколько вариаций реакции Стеттера были разработаны с момента ее открытия в 1973 году. В 2001 году Мерри и др. Сообщили о реакции Стеттера ароматических альдегидов на производные ацилимина с образованием продуктов α-амидокетона. Акцепторы ацилимина были получены in situ из α-тозиламидных субстратов, которые подвергались элиминированию в присутствии основания. Наблюдались урожаи от хороших до отличных (75-90%). Механистические исследования показали, что соответствующие бензоины не являются адекватными субстратами, в отличие от традиционных реакций Стеттера. Из этого авторы заключают, что реакция Стеттера ацилиминов находится под кинетическим контролем, а не термодинамическим контролем.
Другой вариант реакции Стеттера включает использование 1,2-дикарбонилов в качестве предшественников промежуточного ацильного аниона. В 2005 году Scheidt и его коллеги сообщили об использовании пирувата натрия, который теряет CO 2 с образованием промежуточного продукта Бреслоу. Точно так же в 2011 году Бортолини и его коллеги продемонстрировали использование α-дикетонов для генерации ацильного аниона. В условиях, которые они разработали, 2,3-бутадиенон расщепляется после добавления к тиазолиевому катализатору с высвобождением этилацетата и образованием промежуточного соединения Бреслоу, необходимого для протекания реакции Стеттера.
Кроме того, они показали экономию атомов и полезность использования циклического α-дикетона для получения продукта Стеттера со связанным этиловым эфиром. Реакция предшествует по тому же механизму, что и ациклическая версия, но сложный эфир, образующийся при атаке этанола, остается привязанным к продукту. Однако условия допускают образование только этиловых эфиров из-за необходимости использования этанола в качестве растворителя. Замена этанола трет- бутанолом не дала продукта. Авторы предполагают, что это происходит из-за разницы в кислотности двух спиртовых растворителей.
В 2004 году Шейдт и его коллеги представили ацилсиланы в качестве компетентных субстратов в реакции Стеттера, вариации, которую они назвали «реакцией силы-Стеттера». В условиях их реакции тиазолиевый катализатор вызывает [1,2] перегруппировку Брука, за которой следует десилилирование добавкой изопропанола с получением обычного промежуточного продукта Бреслоу традиционной реакции Стеттера. Было обнаружено, что стадия десилилирования необходима, и реакция не протекает без спиртовой добавки. Ацилсиланы менее электрофильны, чем соответствующие альдегиды, что предотвращает образование типичных побочных продуктов бензоинового типа, часто наблюдаемых в реакции Стеттера.
Первый асимметричный вариант реакции Стеттера был описан в 1996 году Эндерсом и др. С использованием хирального триазолиевого катализатора 1. Впоследствии сообщалось о нескольких других катализаторах для асимметричных реакций Стеттера, включая 2, 3 и 4.
Успех катализатора 2 группы Ровиса привел их к дальнейшему изучению этого семейства катализаторов и расширению их использования для асимметричных реакций Стеттера. В 2004 году они сообщили об энантиоселективном образовании четвертичных центров из ароматических альдегидов во внутримолекулярной реакции Стеттера со слегка модифицированным катализатором. Дальнейшая работа расширила объем этой реакции, включив также алифатические альдегиды. Впоследствии было показано, что олефиновая геометрия акцептора Михаэля диктует диастереоселективность в этих реакциях, посредством чего катализатор диктует энантиоселективность образования начальной углеродной связи, а минимизация аллильной деформации диктует диастереоселективное внутримолекулярное протонирование.
Присущие трудности контроля энантиоселективности в межмолекулярных реакциях сделали разработку межмолекулярной асимметричной реакции Стеттера проблемой. В то время как об ограниченном энантиомерном избытке сообщалось Эндерсом в начале 1990-х годов для реакции н- бутаналя с халконом, условия для синтетически полезной асимметричной межмолекулярной реакции Стеттера не сообщались до 2008 года, когда обе группы Эндерса и Ровиса опубликовали такие реакции. Группа Эндерса использовала катализатор на основе триазолия для осуществления сочетания ароматических альдегидов с производными халкона с умеренными выходами. В сопутствующей публикации группы Rovis также использовался катализатор на основе триазолия и сообщалось о реакции Стеттера между глиоксамидами и алкилиденмалонатами с выходами от хороших до отличных.
Позднее Ровис и его коллеги продолжили исследование асимметричной межмолекулярной реакции Стеттера гетероциклических альдегидов и нитроалкенов. Во время оптимизации этой реакции было обнаружено, что катализатор с фторированной основной цепью значительно увеличивает энантиоселективность реакции. Было высказано предположение, что фторированная основная цепь помогает закрепить конформацию катализатора, увеличивая энантиоселективность. Дальнейшие вычислительные исследования этой системы подтвердили, что стереоэлектронное притяжение между развивающимся частичным отрицательным зарядом на нитроалкене в переходном состоянии и частичным положительным зарядом CF-диполя является причиной увеличения энантиомерного избытка, наблюдаемого при использовании катализатора с основной цепью. фторирование. Хотя это заметный прогресс в области межмолекулярных асимметричных реакций Стеттера, объем субстратов ограничен, а катализатор оптимизирован для конкретных используемых субстратов.
Еще один вклад в развитие асимметричных межмолекулярных реакций Стеттера был внесен Глориусом и его сотрудниками в 2011 году. Они продемонстрировали энантиоселективный синтез α-аминокислот с использованием N- ациламидоакрилата в качестве акцептора конъюгата. Важно отметить, что реакцию можно проводить в количестве 5 ммоль без потери выхода или энантиоселективности.
Реакция Стеттера - эффективный инструмент в органическом синтезе. Продукты реакции Стеттера, 1,4-дикарбонилы, представляют собой ценные фрагменты для синтеза сложных молекул. Например, Трост и соавторы использовали реакцию Стеттера в качестве одной из стадий в своем синтезе рац- гирсутиновой кислоты C. Внутримолекулярное сочетание алифатического альдегида со связанным α, β-ненасыщенным сложным эфиром привело к желаемому трициклическому 1,4-дикарбонилу в 67% доходность. Это промежуточное соединение было преобразовано в рац- гирсутовую кислоту C еще в семи стадиях.
Реакция Стеттера обычно используется в последовательности с синтезом фуранов и пирролов Паля-Кнорра, при котором 1,4-дикарбонил конденсируется с самим собой или в присутствии амина в высокотемпературных кислых условиях. В 2001 году Тиус и его коллеги сообщили об асимметричном полном синтезе розеофилина с использованием межмолекулярной реакции Стеттера для связывания алифатического альдегида с циклическим еноном. После метатезиса с замыканием цикла и восстановления алкена 1,4-дикарбонильный продукт был превращен в пиррол посредством синтеза Паля-Кнорра и затем переработан в природный продукт.
В 2004 г. сообщалось о последовательности сочетания-изомеризации-Стеттера-Паала-Кнорра. В этой процедуре сначала используется химия перекрестного связывания палладия для связывания арилгалогенидов с пропаргиловыми спиртами с получением α, β-ненасыщенных кетонов, которые затем могут подвергаться реакции Стеттера с альдегидом. После образования 1,4-дикарбонильного соединения нагревание в присутствии кислоты дает фуран, а нагревание в присутствии хлорида аммония и кислоты дает пиррол. Вся последовательность выполняется в одном сосуде без обработки или очистки между этапами.
Ма и его коллеги разработали альтернативный метод доступа к фуранам с использованием реакции Стеттера. В их отчете 3-аминофураны синтезируются в условиях Стеттера для сочетания ароматических альдегидов с диметилацетилендикарбоксилатом (DMAD), в результате чего тиазолий-илид гидролизуется путем ароматизации фуранового продукта. Поскольку тиазолий разрушается в этих условиях, он не является каталитическим и должен использоваться в стехиометрических количествах.
Они продолжили эту работу, разработав метод, в котором 2-аминофураны синтезируются путем циклизации на нитриле. В этом методе тиазолий-илид используется каталитически и образуется свободный аминный продукт.
