Войти
| Ортореовирус | |
|---|---|
 | |
| Крио-EM белковой структуры ортореовируса капсида | |
Классификация вирусов  | |
| (без рейтинга): | Вирус |
| Царство: | Рибовирия |
| Королевство: | Орторнавиры |
| Тип: | Duplornaviricota |
| Класс: | Resentoviricetes |
| Порядок: | Reovirales |
| Семейство: | Reoviridae |
| Подсемейство: | Spinareovirinae |
| Род: | Orthoreovirus |
| Типовой вид | |
| Ортореовирус млекопитающих. | |
| Вид | |
Ортореовирус - это род вирусов, принадлежащих к семейству Reoviridae, в подсемействе Spinareovirinae. Позвоночные животные служат естественными хозяевами. В настоящее время насчитывается десять видов этого рода, включая типовой вид ортореовирус млекопитающих. Заболевания, связанные с этим видом, включают легкое заболевание верхних дыхательных путей, гастроэнтерит и атрезию желчных путей. (штамм dearing-T3D) вызывает гибель клеток преимущественно в трансформированных клетках и, следовательно, проявляет присущие онколитические свойства.
Название «ортореовирус» происходит от греческого слова «орто», означающего «прямой», и реовируса, которое происходит от букв: R, E и O от слова «респираторно-кишечная сирота». вирус". Ортореовирус был назван сиротским вирусом, потому что не было известно, что он связан с каким-либо известным заболеванием. Он был обнаружен в начале 1950-х годов, когда он был выделен из дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта как у больных, так и у здоровых людей
Ортореовирус является частью семейства Reoviridae. Его геном состоит из сегментированной двухцепочечной РНК (дцРНК), поэтому он классифицируется как вирус группы III согласно системе вирусов классификации Балтимора. Это семейство вирусов таксономически подразделяется на 15 различных родов. Эти роды отсортированы с учетом количества геномов дцРНК. Род ортореовирусов состоит из 10 сегментов, выделенных от большого числа хозяев, включая млекопитающих, птиц и рептилий. Эти роды делятся на две фенотипические группы: фузогенные и нефузогенные. Они определяют принадлежность к определенной группе, если вирус способен вызывать многоядерные клетки, известные как синцитиальные клетки. Согласно этой классификации ортореовирусы млекопитающих (MRV) известны как нефузогенные, то есть они не производят синцитии, в то время как другие представители этого рода являются фузогенными, например ортореовирусы птиц (АРВ), ортореовирусы бабуинов. (BRV), ортореовирусы рептилий (RRV).
Группа: дцРНК
Порядок: ReoviralesВирионы ортореовируса млекопитающих не имеют оболочки с симметрией икосаэдрической, создаваемой двухслойный капсид шириной около 80 нм. Каждый капсид содержит 10 сегментов генома двухцепочечной РНК (дцРНК). Внутренний капсид или основная частица (T = 2) содержит пять различных белков: σ2, λ1, λ2, λ3 и μ2 и имеет диаметр примерно 70 нм. Сто двадцать копий белка λ1, расположенных в 12 декамерных единиц, составляют оболочку внутренней структуры капсида. Эта оболочка стабилизируется 150 копиями белка σ2, которые «скрепляют» соседние мономеры λ1 вместе. На 12 осях пятикратной симметрии пентамеры белка λ2 образуют структуры типа турели, выступающие за поверхность оболочки. В центре турели λ2 расположен канал, позволяющий экструдировать вирусные мРНК во время транскрипции. Канал имеет диаметр 70 Å в основании и 15 Å в самом узком месте. Ядро также содержит в себе двенадцать копий λ3, РНК-зависимой РНК-полимеразы. Один белок λ3 обнаружен немного смещенным от каждой из двенадцати пентамерных турелей λ2. С λ3 тесно связаны одна или две копии μ2, кофактора транскриптазы. Было обнаружено, что μ2 выполняет некоторые ферментативные функции, такие как активность NTPase. Белок λ3 отвечает за транскрипцию сегментов генома двухцепочечной РНК. Каждый транскрипт проходит через пентамерную турель λ2 по мере его выдавливания. Ферментативная активность гуанилилтрансферазы в башенке λ2 добавляет 5'-гуанозиновый колпачок к экструдированной мРНК. Кроме того, два домена метилтрансферазы, обнаруженные в структуре λ2, действуют, чтобы метилировать положение 7N добавленного гуанозина и 2'О первого шаблонного нуклеотида, который во всех случаях также является гуанозином. Внешний капсид (Т = 13) состоит из белков µ1 и σ3 с λ2, в соединении с σ1, разбросанных вокруг капсида. Было высказано предположение, что λ2 участвует в репликации из-за его размещения на осях пятого порядка и его способности взаимодействовать с λ3 в растворе. σ1, нитевидный тример, выходящий из внешнего капсида, отвечает за прикрепление клеток, взаимодействуя с сиаловой кислотой и другими рецепторами проникновения. μ1 и σ3 оба участвуют в прикреплении и, следовательно, проникновении вируса через рецептор-опосредованный эндоцитоз, включающий образование покрытых клатрином ямок.
| Род | Структура | Симметрия | Капсид | Расположение генома | Сегментация генома |
|---|---|---|---|---|---|
| Ортореовирус | Икосаэдрический | T = 13, T = 2 | Без оболочки | Линейные | Сегментированные |
Единственный ортореовирус, не продуцирующий синцитии, ортореовирусы млекопитающих способны инфицировать всех млекопитающих, но не вызывают заболевание, за исключением молодых популяций, что позволяет часто изучать их в качестве модели вирусной репликации и патогенеза.
Этот ортореовирус был выделен из крови сердца плодовой летучей мыши (Pteropus policephalus) в Австралия, где от разных видов изолированы разные вирусы, такие как летучая лисица (Pteropus hypomelanus), которая, как было установлено, вызывает респираторную инфекцию. нс у человека в Юго-Восточной Азии. Ортореовирус Нельсона Бэй, как и ортореовирус птиц, имеет 3 открытые рамки считывания (ORF), которые кодируют три разных белка: P10, который способствует образованию синцитиев, P17 и σC, участвующий в прикреплении клеток.
Синцития индуцирующие способности этого класса ортореовирусов в сочетании с их ассоциацией с энцефалитом у бабуинов, отличают их от ортореовирусов других млекопитающих. Хотя эти вирусы имеют сигнатуру ортореовируса геном, не было обнаружено, что они кодируют белок прикрепления клетки (σC), они не кодируют какие-либо сегменты генома S-класса и организованы иначе, чем у других видов. фузогенных ортореовирусов. Геном BRV содержит 2 ORF и два белка, p15 и p16, которые не гомологичны известным вирусным или клеточным белкам; однако было обнаружено, что p15 является белком слияния клеток в BRV.
Ортореовирус птиц имеет аналогичную структуру по сравнению с ортореовирусом млекопитающих с различиями, в основном существующими в белках, которые он кодирует: 10 структурных белков и 4 неструктурных белка. Однако эти белки не были глубоко изучены, поэтому существует некоторый скептицизм относительно их точных функций. Патогенез этого вируса был изучен в попытке определить путь индукции апоптоза. Ортореовирус птиц индуцирует апоптоз за счет того, что было предложено как активация p53 и Bax, митохондриально-опосредованного пути. Было также обнаружено, что P17 играет роль в замедлении роста, участвующем в пути p53. Было обнаружено, что ортореовирусы птиц вызывают заболевания домашней птицы, включая хронические респираторные заболевания, синдром мальабсорбции и артрит, представляющие собой экономические потери, которые делают этот вирус особенно важным для изучения.
Эти ортореовирусы были впервые выделены в 1987 году от умирающего python (Python regius), и было обнаружено, что он вызывает высокий уровень образования синцития, но не вызывает гемагглютинацию в эритроцитах человека (RBC). У рептилий вирус обнаружен широко, но не обязательно связан с каким-либо конкретным заболеванием. Было обнаружено, что вирус имеет 2 ORF, кодирующие p14, белок слияния клеток и σC. RRV относятся к фузогенной подгруппе и только недавно были классифицированы как отдельная подгруппа ортореовирусов.
Также известный как Piscine Reovirus или PRV, первоначально был обнаружен у атлантического лосося, а затем в Тихоокеанский лосось и связан с воспалением сердца и скелетных мышц (HSMI)
Передача вируса осуществляется либо фекально-оральным путем или через респираторные капли. Вирус передается горизонтально и, как известно, вызывает заболевание только у позвоночных. В зависимости от штамма ортореовируса могут наблюдаться разные уровни вирулентности. Известно, что вирусом инфицированы следующие виды: люди, птицы, крупный рогатый скот, обезьяны, овцы, свиньи, павианы и летучие мыши
Репликация происходит в цитоплазме клетки-хозяина.. Ниже приведен цикл репликации вируса от прикрепления до выхода новой вирусной частицы, готовой заразить следующую клетку-хозяин.
Присоединение происходит с помощью вирусного белка σ1. Это нитчатый тримерный белок, который выступает из внешнего капсида вируса. На клетке-хозяине есть два рецептора вируса. Существует соединительная молекула адгезии-A, которая является серотип-независимым рецептором, а также корецептором сиаловой кислоты. Вирусные белки μ1 и σ3 отвечают за прикрепление путем связывания с рецепторами. После присоединения к рецепторам проникновение в клетку-хозяина происходит через рецептор-опосредованный эндоцитоз с помощью ямок, покрытых клатрином.
Оказавшись внутри клетки-хозяина, вирус должен найти способ снять оболочку. Частицы вируса проникают в клетку в структуре, известной как эндосома (также называемая эндолизосомой). Разборка - поэтапный процесс. Для снятия покрытия требуется низкий уровень pH, который обеспечивается эндоцитарными протеазами. Подкисление эндосомы удаляет белок внешнего капсида σ3. Это удаление позволяет обнажить медиатор проникновения через мембрану μ1, и белок связывания σ1 претерпевает конформационное изменение. После завершения снятия оболочки активный вирус высвобождается в цитоплазму, где происходит репликация генома и вириона.
Репликация вируса происходит в цитоплазме клетки-хозяина. Поскольку геном этого вируса представляет собой дцРНК, ранняя транскрипция генома должна происходить внутри капсида, где это безопасно и не будет разрушено клеткой-хозяином. дцРНК внутри клетки - это сигнал иммунной системе о том, что клетка инфицирована вирусом, поскольку дцРНК не встречается при нормальной репликации клетки. Поскольку транскрипция происходит с помощью вирусной полимеразы, белок λ3 служит РНК-зависимой РНК-полимеразой, полные цепи положительно смысловой одноцепочечной РНК (мРНК) синтезируются из каждого из сегментов дцРНК. Известно, что вирусный белок μ2 является кофактором транскриптазы во время транскрипции. Было определено, что этот белок выполняет некоторые ферментативные функции, такие как активность NTPase, блокирование транскрипта мРНК, даже выступающее в качестве РНК-геликазы для разделения цепей дцРНК. Вирусная геликаза происходит из белка λ3. Теперь эти мРНК могут попадать в цитоплазму для трансляции в белок. Вирусный протеин ганилтрансфераза λ2 отвечает за кэпирование вирусной мРНК. Транскрипты мРНК ортореовируса млекопитающих имеют короткую 5’-нетранслируемую область (UTR), не имеют 3 ’поли A-хвостов и могут даже не иметь 5’ кэпов на поздних стадиях постинфекции. Таким образом, неизвестно, как именно эти не кэпированные версии вирусной мРНК могут использовать рибосому клетки-хозяина для помощи в трансляции. Чтобы иметь возможность продуцировать геном, положительные смысловые РНК служат в качестве матрицы для создания отрицательной смысловой РНК. Положительные и отрицательные цепи образуют пары оснований для создания генома дцРНК вируса.
Сборка нового вириона происходит в субвирусных частицах в цитоплазме. Поскольку этот вирус имеет два капсида, каждый капсид, Т13 (внешний капсид) и Т2 (внутренний капсид) должен иметь возможность самосборки для образования вирусной частицы. Известно, что сборка капсида Т13 зависит от вирусного белка σ3. Это позволяет образовывать гетерогексамерные комплексы. Капсидные белки Т2 ортореовируса нуждаются в совместной экспрессии как белка Т2, так и узлового белка σ2 для стабилизации структуры и помощи в сборке. Положительные и отрицательные цепи РНК, образующиеся во время состояния транскрипции, должны правильно спариваться, чтобы служить геномом во вновь образованной вирусной частице.
После того, как вирус полностью собрался и созрел, вновь образованная вирусная частица высвобождается. Неизвестно, как они выходят из клетки-хозяина, но предполагается, что это происходит, когда клетка-хозяин умирает и распадается, что позволяет легко покинуть недавно сформированный вирус.
| Род | Сведения о хозяине | Тропизм ткани | Сведения о входе | Сведения о выпуске | Сайт репликации | Сайт сборки | Передача |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ортореовирус | Позвоночные | Эпителий: кишечный; эпителий: желчный проток; эпителий: легкое; лейкоциты; эндотелий: ЦНС | Клатрин-опосредованный эндоцитоз | Гибель клеток | Цитоплазма | Цитоплазма | Аэрозоль; орально-фекальные |
Ортореовирус млекопитающих на самом деле не вызывает серьезных заболеваний у людей. Несмотря на то, что вирус довольно распространен, вызываемая инфекция либо бессимптомна, либо вызывает легкое заболевание, которое самоизлечивается в желудочно-кишечном тракте и респираторной области у детей и младенцев. Симптомы похожи на те, которые могут возникнуть у человека при простуде, например, субфебрильная температура и фарингит. Однако у других животных, таких как бабуины и рептилии, слитые штаммы других известных ортореовирусов могут вызывать более серьезные заболевания. У бабуинов он может вызывать неврологические заболевания, а у рептилий - пневмонию. У птиц этот вирус может даже вызвать смерть.
Было известно, что представители рода Orthoreovirus вызывают апоптоз в клетках-хозяевах, и поэтому они достаточно широко изучены именно для этого. Ортореовирусы млекопитающих вызывают апоптоз посредством активации нескольких рецепторов смерти - TNFR, TRAIL и Fas - в то время как ортореовирус птиц, как было обнаружено, использует повышающую регуляцию p53 для индукции апоптоза. Оба этих штамма также участвуют в остановке клеточного цикла G2 / M. Также было доказано, что ортореовирус птиц способствует аутофагии хозяина, которая может способствовать развитию заболевания, аналогично апоптозу. Подавление врожденного иммунного ответа также наблюдалось у ортореовирусов млекопитающих и птиц. Другие штаммы ортореовирусов изучались не так часто, как штаммы млекопитающих и птиц, что привело к непониманию патофизиологии этих штаммов, хотя можно предположить, что они действуют аналогичным образом.
Одним из наиболее важных применений ортореовирусов млекопитающих является манипулирование их онколитическими свойствами для использования в лечении рака. Это конкретное использование реовирусов было обнаружено в 1995 году доктором Патриком Ли, который обнаружил, что эти вирусы могут убивать те клетки, которые содержат чрезмерно активированный путь Ras, часто являющийся признаком раковых клеток. Эти вирусы особенно идеальны для такого рода методов лечения, потому что они самоограничиваются, одновременно используя способность индуцировать апоптоз исключительно в опухолевых клетках. Одним из наиболее широко используемых штаммов для этих противораковых клинических испытаний является штамм резолизина серотипа 3, который используется в исследованиях фазы I-III. С помощью этой терапии, отдельно или в тандеме с другими, лечили различные виды рака, включая множественную миелому, эпителиальный рак яичников и рак поджелудочной железы. Недавнее клиническое испытание продемонстрировало, что ортореовирус млекопитающих эффективен в индукции апоптоза в гипоксических опухолевых клетках простаты с надеждой на успех в клинических испытаниях.
Чтобы иметь возможность правильно диагностировать этот патоген Важно ли брать образцы у лиц с подозрением на инфицирование, такие как образец кала, горла или носоглотки. С этими образцами можно провести различные тесты, чтобы определить, инфицирован ли человек. Вирусный антиген может быть обнаружен с помощью анализа. Серологический анализ также может быть проведен на образце для поиска вирус-специфических антител, присутствующих в образце, таким образом показывая, что человек пытается бороться с вирусом. Вирус может быть выделен в культуре с использованием L-фибробластов мыши, клеток почек зеленой обезьяны, а также HeLa клеток.
