Войти
| Лейкоцидин / гемолизиновый токсин | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 альфа-токсин Staphylococcus aureus из S. aureus (PDB : 7AHL ). | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Лейкоцидин | ||||||||
| Pfam | PF07968 | ||||||||
| Pfam клан | CL0636 | ||||||||
| InterPro | IPR036435 | ||||||||
| |||||||||
Гемолизины or гемолизины - липиды и белки, которые вызывают лизис красных кровяных телец, нарушая клеточная мембрана. Хотя литическая активность некоторых гемолизинов микробного происхождения в отношении красных кровяных телец может иметь большое значение для усвоения питательных веществ, многие гемолизины, продуцируемые патогенами, не вызывают значительного разрушения эритроцитов во время инфекции. Однако гемолизины часто способны лизировать эритроциты in vitro.
Хотя большинство гемолизинов представляют собой белковые соединения, некоторые из них представляют собой липидные биосурфактанты.
Многие бактерии производят гемолизин которые можно обнаружить в лаборатории. В настоящее время считается, что многие клинически значимые грибы также продуцируют гемолизины. Гемолизины можно идентифицировать по их способности лизировать эритроциты in vitro.
Гемолиз стрептококками на пластине Гемолизин влияет не только на эритроциты, но и на другие кровяные тельца, например, на лейкоциты (белые кровяные тельца). Гемолизин Escherichia coli потенциально цитотоксичен для моноцитов, лимфоцитов и макрофагов, что приводит их к автолизу и смерти.
Визуализация гемолиза (Великобритания: гемолиз) эритроцитов в чашках с агаром облегчает классификацию Streptococcus.
Одним из способов лизиса эритроцитов гемолизином является образование пор в бислои фосфолипидов. Другие гемолизины лизируют эритроциты, гидролизуя фосфолипиды в бислое.
Многие гемолизины представляют собой порообразующие токсины (PFT), которые способны вызывать лизис эритроцитов, лейкоциты и тромбоциты путем образования пор на цитоплазматической мембране.
. Гемолизин обычно секретируется бактериями водорастворимым образом. Эти мономеры диффундируют к клеткам-мишеням и прикрепляются к ним с помощью определенных приемников. После этого они олигомеризуются, образуя кольцевые комплексы гептамера.
Гемолизины могут секретироваться многими различными видами бактерий, такими как Staphylococcus aureus, Escherichia coli или Vibrio parahemolyticus среди других патогенов.. Мы можем взглянуть на бактерию Staphylococcus aureus как на конкретный пример образования порообразующего гемолизина. Staphylococcus aureus - это патоген, вызывающий многие инфекционные заболевания, такие как пневмония и сепсис. Он производит кольцеобразный комплекс, называемый порой стафилококкового альфа-гемолизина. В природе Staphylococcus aureus секретирует мономеры альфа-гемолизина, которые связываются с внешней мембраной чувствительных клеток. После связывания мономеры олигомеризуются с образованием заполненного водой трансмембранного канала, который способствует неконтролируемому проникновению воды, ионов и небольшие органические молекулы. Быстрый разряд жизненно важных молекул, таких как АТФ, рассеяние мембранного потенциала и ионных градиентов и необратимое осмотическое набухание, ведущее к клетке разрыв стенки (лизис) может вызвать гибель клетки-хозяина.
Эта пора состоит из семи субъединиц альфа-гемолизина, которые представляют собой основной цитотоксический агент, высвобождаемый этим типом бактерий. Эти субъединицы прикрепляются к клеткам-мишеням, как мы уже объясняли, и расширяют липидный бислой, образуя структуры пор. Эти поры в клеточной мембране в конечном итоге приводят к гибели клеток, поскольку они позволяют обмен одновалентными ионами, которые могут вызвать фрагментацию ДНК.
Некоторые гемолизины повреждают мембрану эритроцитов, расщепляя фосфолипиды в мембране.
Альфа (α) -гемолизин золотистого стафилококка: макромолекулярная структура трансмембранной поры. Этот токсин, секретируемый золотистым стафилококком, вызывает клетки смерть за счет связывания с внешней мембраной с последующей олигомеризацией мономера токсина и заполненных водой каналов. Они ответственны за осмотические явления, деполяризацию клеток и потерю жизненно важных молекул (v.gr. АТФ), что приводит к его исчезновению.
β-гемолизин (hlb; Q2FWP1 ) представляет собой токсин фосфолипазы C, секретируемый S. aureus. При исследовании эритроцитов барана было обнаружено, что его токсический механизм заключается в гидролизе особого мембранного липида сфингомиелина, который составляет 50% мембраны клетки. Это разложение сопровождалось заметным повышением содержания фосфорил-холина из-за высвобождения органического фосфора из сфингомиелина и, в конечном итоге, вызвало лизис клеток.
γ- Гемолизины - это порообразующие токсины из того же семейства, что и α-гемолизин. Они уникальны тем, что состоят из двух компонентов и, следовательно, называются двухкомпонентными токсинами (InterPro : IPR003963 ). По сравнению с бета-гемолизином, он имеет более высокое сродство к фосфохолинам с короткими насыщенными ацильными цепями, особенно если они имеют коническую форму, тогда как цилиндрические липиды (например, сфингомиелин) препятствуют его активности. Литический процесс, чаще всего наблюдаемый в лейкоцитах, вызван образованием пор, индуцированным олигомеризованным октамером, который организуется в кольцевую структуру. Как только формируется препор, образуется более стабильный, называемый β-цилиндром. В этой заключительной части октамер связывается с фосфатидилхолином.
Структура некоторых гемолизинов была решена с помощью рентгеновской кристаллографии в растворимой и порообразующей конформациях.. Например, α-гемолизин Staphylococcus aureus образует гомогептамерный β-ствол в биологических мембранах. Vibrio cholerae цитолизин также образует гептамерную пору, однако Staphylococcus aureus γ-гемолизин образует октамерную пору.
Гептамер α-гемолизина из Staphylococcus aureus имеет имеет форму гриба и имеет размеры до 100 Å в диаметре и 100 Å в высоту. Переключаемый через мембрану и доступный для растворителя канал проходит вдоль семеричной оси и имеет диаметр от 14 до 46 Å. На внешней стороне 14-нитевого антипараллельного β цилиндра находится гидрофобный пояс шириной приблизительно 30 Å, который обеспечивает поверхность, комплементарную неполярной части липидного бислоя. Интерфейсы состоят как из солевых связей, так и из водородных связей, а также из гидрофобных взаимодействий, и эти контакты обеспечивают молекулярную стабильность гептамера в растворах SDS. даже до 65 ° C.
Считается, что гемолизины ответственны за многие события в клетках-хозяевах. Например, железо может быть фактором, ограничивающим рост различных патогенных бактерий. Поскольку свободное железо может генерировать вредные свободные радикалы, свободное железо обычно поддерживается в низких концентрациях в организме. Красные кровяные тельца богаты железосодержащим гемом. Лизис этих клеток высвобождает гем в окружающую среду, позволяя бактериям поглощать свободное железо. Но гемолизин связан с бактериями не только этим, но и некоторыми другими.
Как упоминалось ранее, гемолизин является потенциальным фактором вирулентности, продуцируемым микроорганизмами, которые могут поставить под угрозу здоровье человека. Несмотря на то, что гемолиз вызывает серьезные патологии, многие случаи гемолиза не предполагают опасности для здоровья. Но тот факт, что гемолизины (продуцируемые патогенными микроорганизмами во время инфекций) сочетаются с другими факторами вирулентности, может в большей степени угрожать жизни человека.
Основным последствием гемолиза является гемолитическая анемия, состояние, при котором происходит разрушение эритроцитов и их более позднее удаление из кровотока, раньше, чем ожидается в нормальной ситуации. Поскольку костный мозг не может производить эритроциты достаточно быстро, чтобы удовлетворить потребности организма, кислород не поступает в ткани организма должным образом. Как следствие, могут появиться некоторые симптомы, такие как усталость, боль, аритмия, учащенное сердце или даже сердечная недостаточность и другие.
В зависимости от типа гемолизина и микроорганизма, который его продуцирует, проявления симптомов и заболеваний могут отличаться от одного случая к другому:
И аэролизин, и альфа-гемолизин синтезируются внеклеточными бактериями, которые инфицируют определенные поверхности тканей.
Гемолизины оказались повреждающим фактором для жизненно важных органов благодаря активности Staphylococcus aureus. S.aureus - опасный патоген, который может приводить клетки к некротизирующим инфекциям, обычно распознаваемым массивным воспалительным ответом, приводящим к повреждению или даже разрушению тканей. Яркий пример этого: пневмония, продуцируемая S.aureus. В этом случае было доказано, что альфа-гемолизин участвует в индукции некротического легочного повреждения с помощью NLRP3 инфламмасомы, ответственный за воспалительные процессы и пироптоз. Пневмония, вызываемая S.aureus, является распространенным заболеванием в некоторых областях, что является причиной многих исследований в области иммунологии, направленных на разработку новых фармакологических препаратов для легкого лечения или предотвращения этого вида пневмонии. В настоящее время считается, что апигнин и бета- циклодекстрин облегчают пневмонию, вызванную S.aureus, в то время как антитела против альфа-гемлизина обеспечивают защиту.
Дальнейшие данные показывают, что основной фактор вирулентности S. aureus, порообразующий токсин α-гемолизин (Hla), является секретируемым фактором, ответственным за активацию альтернативного аутофагического пути. Было продемонстрировано, что этот аутофагический ответ ингибируется искусственным повышением внутриклеточных уровней цАМФ. Этот процесс также опосредуется факторами обмена RAPGEF3 и RAP2B.
Еще один интересный момент заключается в том, что предварительная обработка лейкоцитов дозами альфа-гемолизина, при которых почти 80% выжившие клетки снижали способность клеток фагоцитировать бактерии и частицы и подвергаться хемотаксису. Преждевременная активация лейкоцитов и ингибирование фагоцитоза и хемотаксиса альфа-гемолизином, если они происходят in vivo, значительно повысили бы выживаемость E. coli атакуют.
Некоторые гемолизины, такие как листериолизин O, позволяют бактериям уклоняться от иммунной системы, покидая фагосомы. Гемолизины могут также опосредовать побег бактерий из клеток-хозяев.
регуляция экспрессии генов гемолизинов (таких как стрептолизин S) представляет собой систему, подавляемую в присутствии железа. Это гарантирует, что гемолизин вырабатывается только при необходимости. Регулирование выработки гемолизина в S.aureus (экспрессия гемолизина) теперь возможно благодаря мутациям in vitro, связанным с серином / треонином киназа и фосфатаза.
Поскольку гемолизины вырабатываются патогенными организмами, основным лечением является прием антибиотиков, специфичных для патогена, вызвавшего инфекцию. Более того, некоторые гемолизины могут быть нейтрализованы действием антигемолизиновых антител, предотвращая более длительный и опасный эффект гемолиза в организме.
Когда клетки крови разрушаются слишком быстро, могут быть назначены дополнительные добавки фолиевой кислоты и железа или, в случае крайней необходимости, переливание крови. В редких случаях селезенка необходимо удалять, потому что она фильтрует кровь и удаляет из кровотока мертвые или поврежденные клетки, что ухудшает недостаток эритроцитов.
Термостабильный гемолизин прямого действия (TDH; InterPro : IPR005015 ), производимый Vibrio parahaemolyticus, в настоящее время изучается в области онкологии. Он регулирует пролиферацию клеток карциномы толстой кишки. TDH индуцирует приток Ca2 + из внеклеточной среды, сопровождаемый фосфорилированием протеинкиназы C. Активированная протеинкиназа C ингибирует тирозинкиназную активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), рациональной мишени противоколоректальной терапии рака.
α-Гемолизин был использован для проведения секвенирования нанопор ДНК. Он также использовался для образования пор на клеточной плазматической мембране для истощения клеточных нуклеотидов.
