Гликозаминогликан

Гликозаминогликаны (ГАГ ) или мукополисахариды представляют собой длинные линейные полисахариды, состоящие из повторяющихся дисахаридные (двойной сахар) звенья. За исключением кератана, повторяющаяся единица состоит из аминосахара вместе с уроновым сахаром или галактозой. Поскольку ГАГ очень полярны и притягивают воду, они используются в организме в качестве смазки или амортизатора.

Мукополисахаридозы представляют собой группу метаболических нарушений, при которых происходит аномальное накопление гликозаминогликанов из-за недостаточности ферментов.

• 1 Производство
  • 1.1 HSGAG и CSGAG
  • 1.2 Типы кератансульфата
  • 1.3 Гиалуроновая кислота
• 2 Функция
• 3 Классификация
  • 3.1 Сокращения
• 4 См. Также
• 5 Ссылки
• 6 Внешние ссылки

Гликозаминогликаны сильно различаются по молекулярной массе, структуре дисахаридов и сульфатированию. Это связано с тем, что синтез ГАГ не управляется матрицами, как белки или нуклеиновые кислоты, а постоянно изменяется процессирующими ферментами.

ГАГ подразделяются на четыре группы на основе структур дисахаридов ядра. Гепарин /гепарансульфат (HSGAG) и хондроитинсульфат /дерматансульфат (CSGAGs) синтезируются в аппарате Гольджи, где белковые ядра сделаны в грубый эндоплазматический ретикулум посттрансляционно модифицирован с помощью О-связанных гликозилирований с помощью гликозилтрансфераз, образующих протеогликаны. Кератансульфат может модифицировать основные белки посредством N-связанного гликозилирования или O-связанного гликозилирования протеогликана. Четвертый класс GAG, гиалуроновая кислота синтезируется интегральными мембранными синтазами, которые немедленно секретируют динамически удлиненную дисахаридную цепь.

HSGAG и CSGAG

HSGAG и модифицированные CSGAG протеогликаны сначала начинаются с консенсусного мотива Ser-Gly / Ala-X-Gly в коровом белке. Конструирование тетрасахаридного линкера, состоящего из -GlcAβ1–3Galβ1–3Galβ1–4Xylβ1-O- (Ser) -, где ксилозилтрансфераза, β4-галактозилтрансфераза (GalTI), β3-галактозилтрансфераза (GalT-II) и β3-GlcA трансфераза (GlcAT-I) переносят четыре моносахарида, начинает синтез модифицированного GAG белка. Первая модификация тетрасахаридного линкера определяет, будут ли добавлены HSGAG или CSGAG. Добавление GlcNAc способствует добавлению HSGAG, в то время как добавление GalNAc к тетрасахаридному линкеру способствует развитию CSGAG. GlcNAcT-I передает GlcNAc тетрасахаридному линкеру, который отличается от гликозилтрансферазы GlcNAcT-II, фермента, который используется для создания HSGAG. Было показано, что EXTL2 и EXTL3, два гена в семействе опухолевых супрессоров EXT, обладают активностью GlcNAcT-I. И наоборот, GalNAc переносится на линкер ферментом GalNAcT, чтобы инициировать синтез CSGAG, фермента, который может иметь или не иметь отличную активность по сравнению с активностью GalNAc трансферазы хондроитинсинтазы.

Что касается HSGAG, a Мультимерный фермент, кодируемый EXT1 и EXT2 семейства генов EXT, переносит как GlcNAc, так и GlcA для удлинения цепи HSGAG. Во время удлинения HSGAG динамически модифицируется сначала N-деацетилазой, N-сульфотрансферазой (NDST1 ), которая является бифункциональным ферментом, который отщепляет N-ацетильную группу от GlcNAc и затем сульфатирует N-положение. Затем C-5 уронилэпимераза покрывает d-GlcA до 1-IdoA с последующим 2-O сульфатированием сахара уроновой кислоты 2-O сульфотрансферазой (гепарансульфат 2-O-сульфотрансфераза ). Наконец, положения 6-O и 3-O фрагментов GlcNAc сульфатируются 6-O (гепарансульфат 6-O-сульфотрансфераза ) и 3-O (3-OST) сульфотрансферазами.

Хондроитинсульфат и дерматансульфат, которые включают CSGAG, отличаются друг от друга наличием эпимеров GlcA и IdoA соответственно. Подобно продукции HSGAG, C-5 уронилэпимераза превращает d-GlcA в l-IdoA, чтобы синтезировать дерматансульфат. Происходит три события сульфатирования цепей CSGAG: 4-O и / или 6-O сульфатирование GalNAc и 2-O сульфатирование уроновой кислоты. Четыре изоформы 4-O-сульфотрансфераз GalNAc (C4ST-1, C4ST-2, C4ST-3 и D4ST-1) и три изоформы сульфотрансфераз GalNAc 6-O (C6ST, C6ST-2 и GalNAc4S-6ST) являются ответственные за сульфатирование GalNAc.

Типы кератансульфата

В отличие от HSGAG и CSGAG, третий класс GAG, принадлежащих к типам кератансульфата, направлен на биосинтез через определенные мотивы белковой последовательности. Например, в роговице и хряще кератансульфатный домен аггрекана состоит из серии тандемно повторяющихся гексапептидов с консенсусной последовательностью E (E / L) PFPS. Кроме того, для трех других кератансульфатированных протеогликанов, люмикан, кератокан и мимекан (OGN ), консенсусная последовательность NX (T / S) вместе с вторичным белком Было установлено, что структура участвует в удлинении N-связанного олигосахарида с помощью кератансульфата. Удлинение кератансульфата начинается с невосстанавливающих концов трех связанных олигосахаридов, которые определяют три класса кератансульфата. Кератансульфат I (KSI) связан с N через олигосахарид-предшественник высокоманнозного типа. Кератансульфат II (KSII) и кератансульфат III (KSIII) являются O-связанными, причем связи KSII идентичны таковым в структуре ядра муцина, а KSIII связан с 2-O маннозой. Удлинение кератансульфатного полимера происходит за счет добавления гликозилтрансферазы Gal и GlcNAc. Добавление галактозы происходит в основном через фермент β-1,4-галактозилтрансфераза (β4Gal-T1), в то время как ферменты, ответственные за β-3-нацетилглюкозамин, четко не идентифицированы. Наконец, сульфатирование полимера происходит в положении 6 обоих остатков сахара. Фермент KS-Gal6ST (CHST1 ) переносит сульфатные группы на галактозу, в то время как N-ацетилглюкозаминил-6-сульфотрансфераза (GlcNAc6ST) (CHST2 ) переносит сульфатные группы на терминальный GlcNAc в кератансульфате. 61>

Гиалуроновая кислота

Четвертый класс ГАГ, гиалуроновая кислота, не сульфатирован и синтезируется тремя белками трансмембранной синтазы HAS1, HAS2 и HAS3. HA, линейный полисахарид, состоит из повторяющихся дисахаридных единиц → 4) GlcAβ (1 → 3) GlcNAcβ (1 → и имеет очень высокую молекулярную массу, в диапазоне от 10 до 10 Да. Каждый фермент HAS способен к трансгликозилированию при поставке с UDP-GlcA и UDP-GlcNAc. HAS2 отвечает за очень большие полимеры гиалуроновой кислоты, в то время как HA меньшего размера синтезируется HAS1 и HAS3. Хотя каждая изоформа HAS катализирует одну и ту же биосинтетическую реакцию, каждая изоформа HAS независимо активен.Изоформы HAS также показали разные значения K m для UDP-GlcA и UDPGlcNAc. Считается, что из-за различий в активности и экспрессии ферментов широкий спектр биологических функций, опосредованных HA может регулироваться, например, его участие в регуляции нервных стволовых клеток в субгранулярной зоне мозга.

CSGAGs

Эндогенный гепарин локализуется и сохраняется в секреторных гранулах тучных клеток. гистамин, который присутствует Внутри гранул протонируется (H 2 A) при pH внутри гранул (5,2-6,0), таким образом, считается, что гепарин, который имеет сильно отрицательный заряд, действует, чтобы электростатически удерживать и накапливать гистамин. В клинике гепарин назначают как антикоагулянт, а также препарат первой линии выбора при тромбоэмболических заболеваниях. Гепарансульфат (HS) обладает многочисленными биологическими активностями и функциями, включая клеточную адгезию, регуляцию роста и пролиферации клеток, процессы развития, связывание липопротеинлипазы и других белков на клеточной поверхности, ангиогенез, вирусную инвазию и метастазирование опухолей.

CSGAG взаимодействуют между собой. с гепарин-связывающими белками, в частности, взаимодействия дерматансульфата с фактором роста фибробластов FGF-2 и FGF-7 участвуют в пролиферации клеток и заживлении ран, в то время как взаимодействия с фактором роста печени / фактором рассеяния (HGF / SF) активируют сигнальный путь HGF / SF (c-Met ) через его рецептор. КАСГАГи важны для поддержки и адгезии костей, кожи и хрящей. Другие биологические функции, для которых CSGAG, как известно, играют решающую роль, включают ингибирование роста аксонов и регенерацию в развитии ЦНС, роль в развитии мозга, нейритогенную активность и инфекцию патогенов.

Кератансульфаты

Один из Основные функции третьего класса ГАГ, кератансульфатов, - поддержание гидратации тканей. Кератансульфаты находятся в костях, хрящах и роговице глаза. Внутри нормальной роговицы дерматансульфат полностью гидратирован, тогда как кератансульфат гидратирован лишь частично, что позволяет предположить, что кератансульфат может вести себя как динамически контролируемый буфер для гидратации. При болезненных состояниях, таких как макулярная дистрофия роговицы, при которых уровни ГАГ, такие как KS, изменяются, считается, что потеря гидратации в строме роговицы является причиной помутнения роговицы, что подтверждает давнюю гипотезу о том, что Прозрачность роговицы зависит от надлежащего уровня кератансульфата. Кератансульфатные ГАГ обнаружены во многих других тканях, помимо роговицы, где они, как известно, регулируют адгезию макрофагов, создают барьеры для роста нейритов, регулируют имплантацию эмбриона в слизистая оболочка эндометрия матки во время менструальных циклов и влияет на подвижность эндотелиальных клеток роговицы. Таким образом, KS играет антиадгезивную роль, что предполагает очень важные функции KS в подвижности и прикреплении клеток, а также в других потенциальных биологических процессах.

Дерматансульфаты

Дерматансульфаты действуют в коже, сухожилиях, кровеносных сосудах и сердечные клапаны.

Гиалуроновая кислота

Гиалуроновая кислота является основным компонентом синовиальной ткани и жидкости, а также основного вещества других соединительных тканей. Гиалуроновая кислота связывает клетки вместе, смазывает суставы и помогает поддерживать форму глазных яблок. вязкоупругость гиалуроновой кислоты делает ее идеальной для смазывания суставов и поверхностей, которые движутся друг относительно друга, таких как хрящи. Раствор гиалуроновой кислоты при низком напряжении сдвига имеет гораздо более высокую вязкость, чем при высоком напряжении сдвига. Гиалуронидаза, фермент, вырабатываемый лейкоцитами, сперматозоидами и некоторыми бактериями, расщепляет гиалуроновую кислоту, заставляя раствор становиться более жидким.

In vivo гиалуроновая кислота образует беспорядочно изогнутые спирали, которые переплетаются с образованием гиалуроновой сети, замедляя диффузию и образуя диффузионный барьер, который регулирует транспорт веществ между клетками. Например, гиалуронан помогает разделить белки плазмы между сосудистым и внесосудистым пространством, что влияет на растворимость макромолекул в интерстиции, изменяет химическое равновесие и стабилизирует структуру коллагеновых волокон.

Другие функции включают взаимодействие матрикса с белками, связывающими гиалуронан. такие как гиалуронектин, глиальный гиалуронановый связывающий белок, мозг, обогащенный гиалуронановым связывающим белком, коллаген VI, TSG-6 и ингибитор интер-альфа-трипсина. Взаимодействия на клеточной поверхности с участием гиалуронана представляют собой его хорошо известное связывание с CD44, которое может быть связано с прогрессированием опухоли, а также с RHAMM (рецептор подвижности, опосредованный гиалуронаном ), который был вовлечен в процессах развития, метастазировании опухолей и патологических репаративных процессах. Фибробласты, мезотелиальные клетки и определенные типы стволовых клеток окружают себя перицеллюлярной «оболочкой», часть которой состоит из гиалуронана, чтобы защитить себя от бактерий, красных кровяных телец или других молекул матрикса. Например, что касается стволовых клеток, гиалуронан вместе с хондроитинсульфатом помогает формировать нишу стволовых клеток. Стволовые клетки защищены от воздействия факторов роста защитным слоем гиалуронана и минимально сульфатированного хондроитинсульфата. Во время деления предшественника дочерняя клетка выходит за пределы этого перицеллюлярного щита, где на нее затем могут влиять факторы роста, чтобы дифференцироваться еще дальше.

Члены семейства гликозаминогликанов различаются по типу гексозамина, гексозы или звено гексуроновой кислоты, которое они содержат (например, глюкуроновая кислота, идуроновая кислота, галактоза, галактозамин, глюкозамин ).

Они также различаются по геометрии гликозидной связи.

Примеры ГАГ включают:

Сокращения

• GlcUA = β -D- глюкуроновая кислота
• GlcUA (2S) = 2-O-сульфо-β-D-глюкуроновая кислота
• IdoUA = α-L- идуроновая кислота
• IdoUA (2S) = 2-O-сульфо-α-L-идуроновая кислота
• Gal = β-D- галактоза
• Gal (6S) = 6- O-сульфо-β-D-галактоза
• GalNAc = β-D- N-ацетилгалактозамин
• GalNAc (4S) = β-DN-ацетилгалактозамин-4-O-сульфат
• GalNAc (6S) = β-DN-ацетилгалактозамин-6-O-сульфат
• GalNAc (4S, 6S) = β-DN-ацетилгалактозамин-4-O, 6-O-сульфат
• GlcN Ас = α-D- N-ацетилглюкозамин
• GlcNS = α-DN-сульфоглюкозамин
• GlcNS (6S) = α-DN-сульфоглюкозамин-6-O-сульфат

• Липополисахарид

• King M. 2005. Гликозаминогликаны. Медицинский факультет Университета Индианы По состоянию на 31 декабря 2006 г.
• Гликозаминогликаны в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
• Оценка гликозаминогликанов с помощью МРТ потеря (оценка dGEMRIC)