Войти
Трипептидилпептидаза 1, также известная как лизосомальная нечувствительная к пепстатину протеаза, является фермент, который у человека кодируется геном TPP1 . TPP1 не следует путать с протеином шелтерина TPP1, который защищает теломеры и кодируется геном ACD. Мутации в гене TPP1 приводят к позднему инфантильному нейрональному цероидному липофусцинозу.
Ген ТРР1 человека кодирует члена семейства седолизин из сериновых протеаз. Ген человека имеет 13 экзонов и расположен в полосе хромосомы 11p15.
TPP1 человека имеет размер 61 кДа и состоит из 563 аминокислоты. изоформа из 34,5 кДа и 320 аминокислот генерируется альтернативным сплайсингом, а пептидный фрагмент из 1-243 аминокислот отсутствует. TPP1 содержит глобулярную структуру с субтилизином -подобной складкой, каталитической триадой Ser 475- Glu 272- Asp 360. Он также содержит октаэдрически скоординированный Са-связывающий сайт, который является характерным признаком семейства пептидаз S53 седолизин. В отличие от других пептидаз S53, он имеет стерические ограничения в отношении кармана субстрата P4, что может способствовать его предпочтительному отщеплению трипептидов от незамещенного N-конца белков. Две альтернативные конформации каталитического Asp276 связаны со статусом активации TPP1.
Высокая экспрессия TPP1 обнаружена в костном мозге, плаценте, легкое, шишковидная железа и лимфоциты. Протеаза функционирует в лизосоме, отщепляя N-концевые трипептиды от субстратов, и имеет более слабую эндопептидазную активность. Он синтезируется как каталитически неактивный фермент, который активируется и автопротеолизируется при закислении.
нейрональные цероидные липофусцинозы (NCL) представляют собой группу наследственных нейродегенеративных заболеваний с патологические фенотипы, которые аутофлуоресцентные липопигменты присутствуют в нейронах и других типах клеток. За последние два десятилетия накопление доказательств указывает на то, что NCL вызываются мутациями в восьми различных генах, включая гены, кодирующие несколько растворимых белков (катепсин D, PPT1 и TPP1 ). Мутации гена TPP1 приводят к позднему инфантильному нейрональному цероидному липофусцинозу, который связан с неспособностью деградировать специфические нейропептиды и субъединицу АТФ-синтазы в лизосоме. Мутации в гене TPP1 приводят к позднему инфантильному нейрональному цероидному липофусцинозу, фатальному нейродегенеративному заболеванию детства. Было продемонстрировано, что однократная инъекция интравитреальной имплантации аутологичных стволовых клеток костного мозга стволовых клеток, трансдуцированных конструкцией для экспрессии TPP1 на ранней стадии прогрессирования заболевания, может существенно подавлять развитие связанных с заболеванием нарушений функции сетчатки. и структурные изменения. Этот результат подразумевает, что генная терапия ex vivo с использованием аутологичных стволовых клеток может быть эффективным средством достижения устойчивой доставки терапевтических соединений в такие ткани, как сетчатка, для которых системное введение было бы неэффективным.
.. 
.. 