TNNT1 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | TNNT1, ANM, NEM5, STNT, TNT, TNTS, тропонин T1, медленный скелетный тип | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM: 191041 MGI: 1333868 HomoloGene: 20704 Генные карты: TNNT1 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Orthologs | |||||||||||||||||||||||||
Species | Human | Mouse | |||||||||||||||||||||||
Entrez | |||||||||||||||||||||||||
Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
UniProt | |||||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
| ||||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
Тропонин медленных скелетных мышц T (sTnT) представляет собой белок, который у человека кодируется b y ген TNNT1 . Ген TNNT1 расположен в 19q13.4 в хромосомном геноме человека, кодируя изоформу медленных скелетных мышц тропонина T (ssTnT). ssTnT представляет собой белок массой ~ 32 кДа, состоящий из 262 аминокислот (включая первый метионин ) с изоэлектрической точкой (pI) 5,95. Это субъединица, связывающая тропомиозин и заякоряющая тонкие филаменты комплекса тропонина в саркомерах медленно сокращающихся волокон скелетных мышц. Ген TNNT1 специфически экспрессируется в медленных скелетных мышцах позвоночных, за одним исключением, что сердечная мышца сухопутной жабы (Bufo) экспрессирует ssTnT, отличный от сердечного TnT. Содержание
Эволюция Три гомологичных гена развились у позвоночных, кодирующих три типа мышц изоформы TnT. Каждый из генов изоформы TnT связан с одним из трех генов изоформы тропонина I, кодирующих ингибирующую субъединицу комплекса тропонина, в хромосомной ДНК с образованием трех пар генов: TnI быстрой скелетной мышцы (fsTnI) -fsTnT, ssTnI-cardiac ( cTnT) и пары генов cTnI-ssTnT. Исследования по консервации последовательностей и эпитопов показали, что гены, кодирующие изоформы TnT и TnI, специфичные для мышечного типа, могли возникнуть в результате дупликаций пары генов fsTnI-like-fsTnT-like. Эволюционное происхождение трех пар генов TnI-TnT показывает, что cTnI-ssTnT является новейшим и наиболее тесно связанным. Выравнивание последовательностей белков показало, что гены TNNT1 высоко консервативны среди видов позвоночных (рис. 2), особенно у среднюю и С-концевую области, тогда как три изоформы мышечного типа значительно различаются среди видов позвоночных. Альтернативный сплайсинг У млекопитающих и птиц ген TNNT1 имеет в общей сложности 14 экзонов, среди которых экзон 5, кодирующий 11-аминокислоту в N-концевой области, альтернативно сплайсируется, генерируя формы сплайсинга медленных TnT с высокой и низкой молекулярной массой (Jin, Chen et al. 1998). Биохимические исследования показали, что сплайсинговые формы TnT обнаруживают различную молекулярную конформацию в средней и C-концевой областях, вызывая различную аффинность связывания для TnI и тропомиозина. Альтернативные сплайсинговые формы ssTnT играют роль в адаптации скелетных мышц в физиологических и патологических состояниях. Альтернативный сплайсинг на альтернативных акцепторных сайтах интрона 5 генерирует одно аминокислотное различие в N-концевой области ssTnT, функциональное значение которого не установлено. Клиническое значение Нонсенс мутация E180X в экзоне 11 гена TNNT1 вызывает миопатию амишей немалина (ANM), которая является тяжелой формой рецессивной миопатии немалинов, первоначально обнаруженной в популяции амишей старого порядка. в Пенсильвании, США. Усечение полипептидной цепи ssTnT мутацией E180X удаляет сайт связывания тропомиозина 2, а также сайты связывания для TnI и тропонина C (TnC) в C-концевой области (рис. 3). В соответствии с рецессивным фенотипом укороченный ssTnT неспособен встраиваться в миофиламенты и полностью разрушается в мышечных клетках. Исследования на мышах, нацеленных на ген Tnnt1, воспроизводили миопатические фенотипы ANM. У ssTnT-нулевых мышей было обнаружено значительно уменьшенное количество медленных волокон типа I в диафрагме и камбаловидной мышце с гипертрофией быстрых волокон типа II, повышенная утомляемость и активная регенерация медленных волокон (Wei, Lu et al. 2014). Недавний случай. отчеты выявили еще три мутации в гене TNNT1, вызывающие миопатии немалинов за пределами популяции амишей. Нонсенс-мутация S108X в экзоне 9 была идентифицирована у латиноамериканского пациента мужского пола с тяжелым рецессивным фенотипом немалиновой миопатии. У голландского пациента с составными гетерозиготными мутациями гена TNNT1, которые вызывают делеции экзона 8 и экзона 14, также проявляются фенотипы немалиновой миопатии. Перестройка гена TNNT1 (c.574_577 delins TAGTGCTGT), приводящая к аберрантному сплайсингу, вызывающему усечение С-конца белка (усечение L203), была зарегистрирована у 9 палестинских пациентов из 7 неродственных семей с рецессивно наследуемой немалиновой миопатией. Проиллюстрировано на рис. 3, мутация S108X усекает белок ssTnT, вызывая потерю функциональных структур, эквивалентную таковой у E180X. Делеция экзона 8 разрушает сайт связывания тропомиозина 1 средней области. Усечение L203 удаляет сайты связывания для TnI и TnC, но сохраняет оба сайта связывания тропомиозина 1 и 2. Остается неясным, способна ли эта новая мутация связывать актин-тропомиозиновый тонкий филамент in vivo и как он вызывает рецессивную немалиновую миопатию. Альтернативный сплайсинг экзона 5 дает сплайсинговые формы с высокой и низкой молекулярной массой ssTnT. Низкомолекулярный ssTnT значительно повышается при типе 1 (демиелинизация), но не при типе 2 (потеря аксонов) болезни Шарко-Мари-Тута, что позволяет предположить, что структурная модификация TnT в миофиламентах может способствовать адаптации к аномалиям нейрональной активации. Взаимодействия Было показано, что TNNT1 взаимодействует с PRKG1. Примечания Ссылки Внешние ссылки
Последняя правка сделана 2021-06-09 06:08:51
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное). |