Войти
Комплекс сукцинатдегидрогеназы, субъединица A, вариант флавопротеина представляет собой белок, который у человека кодируется геном SDHA . Этот ген кодирует главную каталитическую субъединицу сукцинат-убихинон оксидоредуктазы, комплекса дыхательной цепи митохондрий. Комплекс состоит из четырех ядерно-кодируемых субъединиц и локализован во внутренней мембране митохондрий. SDHA содержит сайт связывания FAD, где сукцинат депротонируется и превращается в фумарат. Мутации в этом гене были связаны с формой дефицита митохондриальной дыхательной цепи, известной как синдром Ли. псевдоген был идентифицирован на хромосоме 3q29. Для этого гена были обнаружены альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы.
Ген SDHA расположен на плече p хромосомы 5 в локусе 15 и состоит из 16 экзонов. Белок SDHA , кодируемый этим геном, имеет длину 664 аминокислоты и вес 72,7 кДа.
Белок SDHA имеет четыре субдомена, включая кэпирующий домен, спиральный домен, С-конец и, прежде всего, β-ствол FAD-связывающий домен на N-конце. Следовательно, SDHA является флавопротеином (Fp) из-за простетической группы флавинадениндинуклеотида (FAD ). Кристаллическая структура предполагает, что FAD ковалентно связан с остатком гистидина (His99) и дополнительно координируется водородными связями с рядом других аминокислотных остатков в FAD-связывающем домене. FAD, который происходит из рибофлавина (витамина B 2 ), таким образом, является важным кофактором для функции SDHA и всего комплекса II.
Комплекс SDH расположен на внутренняя мембрана митохондрий и участвует как в цикле лимонной кислоты, так и в дыхательной цепи. Белковый комплекс сукцинатдегидрогеназа (SDH) катализирует окисление сукцината (сукцинат + убихинон =>фумарат + убихинол). Электроны, удаленные из сукцината, переносятся на SDHA, переносятся через SDHB через кластеры железной серы к субъединицам SDHC / SDHD на гидрофобном конце комплекс заякорен в митохондриальной мембране.
Первоначально SDHA окисляет сукцинат посредством депротонирования на сайте связывания FAD, образуя FADH 2 и оставляя фумарат, слабо связанный с активным сайтом, свободный для выхода из белка. Электроны выводятся из сукцинатного туннеля вдоль реле [Fe-S] в субъединице SDHB до тех пор, пока они не достигнут кластера [3Fe-4S] железо-серы. Затем электроны переносятся на ожидающую молекулу убихинона в активном центре Q-пула в димере SDHC / SDHD. O1 карбонил кислород убихинона ориентирован в активном центре (изображение 4) посредством взаимодействий водородной связи с Tyr83 из SDHD. Присутствие электронов в кластере железо-серы [3Fe-4S] вызывает движение убихинона во вторую ориентацию. Это облегчает взаимодействие второй водородной связи между карбонильной группой O4 убихинона и Ser27 SDHC. После первой стадии восстановления одним электроном образуется радикал семихинон. Второй электрон прибывает из кластера [3Fe-4S], чтобы обеспечить полное восстановление убихинона до убихинола.
SDHA действует как промежуточное соединение в основном действии фермента SDH:
Биаллельные мутации (т. Е. Обе копии гена мутированы) были описаны в синдроме Ли, прогрессирующем заболевании головного мозга, которое обычно проявляется в младенчестве или в раннем возрасте. детство. У пораженных детей могут возникнуть рвота, судороги, задержка развития, мышечная слабость и проблемы с движением. У людей с этим заболеванием также могут возникать сердечные заболевания, проблемы с почками и затрудненное дыхание. Мутации гена SDHA, ответственные за синдром Ли, изменяют отдельные аминокислоты в белке SDHA, такие как мутация G555E, наблюдаемая у нескольких пациентов, или приводят к аномально короткому белку. Эти генетические изменения нарушают активность фермента SDH, нарушая способность митохондрий вырабатывать энергию. Однако неизвестно, как мутации в гене SDHA связаны с особенностями синдрома Ли.
SDHA является геном-супрессором опухоли, и гетерозиготные носители имеют повышенный риск параганглиом, а также феохромоцитом и рака почек. Управление рисками для гетерозиготных носителей мутации SDHA может включать ежегодные анализы мочи на метанефрины и 3-метокситирамин и МРТ.
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьи.
[[File:
[[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]] | {{{bSize}}} px | alt = Цикл TCA редактировать ]] Цикл TCA редактировать 
