Войти
Снижение когнитивных функций, вызванное облучением описывает возможную корреляцию между лучевой терапией и когнитивные нарушения. Лучевая терапия используется в основном при лечении рака. Лучевая терапия может использоваться для лечения или уменьшения опухолей, которые влияют на качество жизни. Иногда используется только лучевая терапия; в других случаях он используется в сочетании с химиотерапией и хирургическим вмешательством. Для людей с опухолями головного мозга облучение может быть эффективным лечением, потому что химиотерапия часто менее эффективна из-за гематоэнцефалического барьера. К несчастью для некоторых пациентов, со временем люди, прошедшие лучевую терапию, могут начать испытывать дефицит способности к обучению, памяти и обработке пространственной информации. Возможности обучения, памяти и обработки пространственной информации зависят от надлежащей функции гиппокампа. Следовательно, любая дисфункция гиппокампа приведет к дефициту способности к обучению, памяти и пространственной обработке информации.
гиппокамп является одной из двух структур центральной нервной системы, где нейрогенез продолжается после рождения. Другая структура, которая подвергается нейрогенезу, - это обонятельная луковица. Таким образом, было высказано предположение, что нейрогенез играет некоторую роль в правильном функционировании гиппокампа и обонятельной луковицы. Чтобы проверить это предложение, группа крыс с нормальным нейрогенезом гиппокампа (контроль) была подвергнута упражнению по распознаванию положения, которое требовало правильной функции гиппокампа для завершения. Впоследствии вторая группа крыс (экспериментальная) была подвергнута тому же упражнению, но в этом испытании их нейрогенез в гиппокампе был остановлен. Выяснилось, что экспериментальная группа не могла различать знакомую и неизведанную территорию. Экспериментальная группа потратила больше времени на изучение знакомой территории, а контрольная группа потратила больше времени на изучение новой территории. Результаты показывают, что нейрогенез в гиппокампе важен для памяти и правильного функционирования гиппокампа. Следовательно, если лучевая терапия подавляет нейрогенез в гиппокампе, это может привести к снижению когнитивных функций, наблюдаемому у пациентов, получивших эту лучевую терапию.
В исследованиях на животных, которые обсуждались Монье и Палмером в «Радиационной травме и нейрогенезе», было доказано, что радиация действительно снижает или полностью останавливает нейрогенез в гиппокампе. Это снижение нейрогенеза происходит из-за апоптоза нейронов, который обычно возникает после облучения. Однако не было доказано, является ли апоптоз прямым результатом самого излучения или существуют другие факторы, вызывающие апоптоз нейронов, а именно изменения в микросреде гиппокампа или повреждение пула предшественников. Определение точной причины апоптоза клеток важно, потому что тогда можно будет подавить апоптоз и обратить вспять эффекты остановленного нейрогенеза.
Ионизирующее излучение классифицируется как нейротоксикант. Когортное исследование 2004 года пришло к выводу, что облучение мозга с уровнями доз, перекрывающими те, которые дает компьютерная томография, по крайней мере в некоторых случаях может отрицательно повлиять на интеллектуальное развитие.
Лучевая терапия в дозах примерно " 23,4 Гр "вызывает снижение когнитивных функций, что особенно заметно у маленьких детей, прошедших курс лечения опухолей черепа, в возрасте от 5 до 11 лет. Исследования показали, например, что IQ 5- у годовалых детей каждый год после лечения снижался на несколько дополнительных пунктов IQ, в результате чего IQ ребенка снижался и снижался по мере взросления, хотя может достигать стабильного уровня во взрослом возрасте.
Излучение 100 мГр на голову в младенчестве привело к началу появление статистически значимых когнитивных нарушений в одном шведском последующем исследовании лучевой терапии. Аналогичным образом было обнаружено, что облучение головы в дозе 1300-1500 мГр в детстве является примерно пороговой дозой для начального повышения статистически значимых показателей шизофрении.
На основании запроса участников исследования и последующего изучения подвергшиеся пренатальному облучению в Хиросиме и Нагасаки, те, кто испытали мгновенный всплеск ионизирующего излучения в периоды 8-15 и 16-25 недель после беременности, должны были, особенно у ближайших выживших, иметь более высокий уровень тяжелой умственной отсталости а также различия в коэффициенте интеллекта (IQ) и успеваемости в школе. Неизвестно, существует ли пороговая доза, при которой не существует одного или нескольких из этих эффектов пренатального воздействия ионизирующего излучения, хотя, исходя из анализа ограниченных данных, «0,1» Гр составляет предлагается для обоих.
Взрослые люди, получившие острую дозу, выводящую из строя все тело (30 Гр), практически сразу теряют свою работоспособность и становятся неэффективными в течение нескольких часов. Доза от 5,3 Гр до 8,3 Гр считается смертельной в течение месяцев для половины взрослых мужчин, но не приводит к немедленной потере трудоспособности. Когнитивные способности персонала, подвергшегося воздействию такого количества радиации, ухудшаются через два-три часа. В зависимости от физической нагрузки задачи, которые они должны выполнять, остаются в отключенном состоянии не менее двух дней. Однако в этот момент у них наступает период восстановления, и они могут выполнять нетребовательные задачи в течение примерно шести дней, после чего примерно на четыре недели у них возникает рецидив. В это время у них начинают проявляться симптомы радиационного отравления достаточной степени тяжести, чтобы сделать их совершенно неэффективными. Примерно половина мужчин наступает примерно через шесть недель после заражения.
Тошнота и рвота обычно возникают в течение 24–48 часов после воздействия слабых (1-2 Гр ) доз радиации. Головная боль, утомляемость и слабость также наблюдаются при слабом воздействии.
Воздействие 150-500 мЗв на взрослых приводит к начальному наблюдению. цереброваскулярной патологии, а воздействие 300 мЗв приводит к началу наблюдения нейропсихиатрических и нейрофизиологических дозозависимых эффектов. Эпидемиологические данные доказали, что кумулятивные эквивалентные дозы ионизирующего излучения на голову выше 500 мЗв вызывают атеросклеротическое повреждение сосудов головного мозга, что увеличивает вероятность инсульта в более позднем возрасте. Эквивалентная доза рентгеновского излучения 0,5 Гр (500 мГр) составляет 500 мЗв.
Недавние исследования показали, что наблюдается снижение нейрогенез в гиппокампе после лучевой терапии. Снижение нейрогенеза является результатом уменьшения пула стволовых клеток из-за апоптоза. Однако остается вопрос, приводит ли лучевая терапия к полному уничтожению пула стволовых клеток в гиппокампе или некоторые стволовые клетки выживают. Монье и Палмер провели исследования на животных, чтобы определить, происходит ли резкое удаление пула стволовых клеток. В исследовании крысы подвергались дозе радиации 10 Гр. Доза облучения 10 Гр сравнима с дозой облучения человека. Через месяц после приема дозы живые клетки-предшественники из гиппокампа этих крыс были успешно изолированы и культивированы. Следовательно, полного уничтожения пула клеток-предшественников путем облучения не происходит.
Клетки-предшественники могут быть повреждены радиацией. Это повреждение клеток может препятствовать дифференцировке клеток-предшественников в нейроны и приводить к снижению нейрогенеза. Чтобы определить, нарушена ли способность клеток-предшественников к дифференцировке, Fike et al. Одна из этих культур содержала клетки-предшественники из гиппокампа облученной крысы, а вторая культура содержала необлученные клетки-предшественники из гиппокампа крысы. Затем наблюдали за клетками-предшественниками, пока они продолжали развиваться. Результаты показали, что облученная культура содержала большее количество дифференцированных нейронов и глиальных клеток по сравнению с контролем. Также было обнаружено, что соотношение глиальных клеток к нейронам в обеих культурах было сходным. Эти результаты предполагают, что радиация не нарушила способность клеток-предшественников дифференцироваться в нейроны, и поэтому нейрогенез все еще возможен.
Микросреда является важным компонентом, который необходимо учитывать для выживания и дифференциации предшественников. Именно микросреда передает сигналы клеткам-предшественникам, которые помогают им выживать, размножаться и дифференцироваться. Чтобы определить, изменяется ли микросреда в результате радиации, Fike et al. Провели исследование на животных. где высокообогащенные, меченные BrdU необлученные стволовые клетки из гиппокампа крысы имплантировали в гиппокамп, облученный за месяц до этого. Стволовым клеткам позволяли оставаться в живых крысах в течение 3–4 недель. После этого крысу умерщвляли и наблюдали за стволовыми клетками с помощью иммуногистохимии и конфокальной микроскопии. Результаты показывают, что выживаемость стволовых клеток была аналогична выживаемости, обнаруженной у контрольного субъекта (нормальный гиппокамп крысы); однако количество сгенерированных нейронов уменьшилось на 81%. Следовательно, изменения микросреды после облучения могут привести к снижению нейрогенеза.
Кроме того, исследования, упомянутые Fike et al. обнаружили, что есть два основных различия между гиппокампом облученной крысы и необлученной крысы, которые являются частью микросреды. В гиппокампе облученных крыс было значительно большее количество активированных клеток микроглии по сравнению с необлученными крысами. Присутствие клеток микроглии характерно для воспалительной реакции, которая, скорее всего, вызвана радиационным воздействием. Также было нарушено ожидаемое скопление стволовых клеток вокруг сосудистой сети гиппокампа. Следовательно, сосредоточение внимания на активации микроглии, воспалительной реакции и микрососудистой сети может иметь прямую связь со снижением нейрогенеза после облучения.
Лучевая терапия обычно приводит к хроническому воспалению, и в головном мозге этот воспалительный ответ проявляется в форме активированных клеток микроглии. После активации эти клетки микроглии начинают выделять гормоны стресса и различные провоспалительные цитокины. Некоторые из того, что выделяется активированными клетками микроглии, например, глюкокортикоидный гормон стресса, может привести к снижению нейрогенеза. Чтобы изучить эту концепцию, Monje et al. Провели исследование на животных. для определения специфических цитокинов или гормонов стресса, которые выделяются активированными микроглиальными клетками, которые снижают нейрогенез в облученном гиппокампе. В этом исследовании клетки микроглии подвергались воздействию бактериального липополисахарида, чтобы вызвать воспалительный ответ, таким образом активируя клетки микроглии. Затем эти активированные микроглии культивировали совместно с нормальными нейральными стволовыми клетками гиппокампа. Также в качестве контроля неактивированные клетки микроглии культивировали совместно с нормальными нейральными стволовыми клетками гиппокампа. При сравнении двух совместных культур было определено, что нейрогенез в культуре активированных клеток микроглии был на 50% меньше, чем в контроле. Второе исследование было также выполнено, чтобы убедиться, что снижение нейрогенеза было результатом высвобождаемых цитокинов, а не межклеточного контакта микроглии и стволовых клеток. В этом исследовании нервные стволовые клетки культивировали на предварительно кондиционированной среде из активированных клеток микроглии, и было проведено сравнение с нейральными стволовыми клетками, культивированными на простой среде. Результаты этого исследования показали, что нейрогенез также показал аналогичное снижение в культуре предварительно кондиционированной среды по сравнению с контролем.
Когда клетки микроглии активируются, они высвобождают провоспалительный цитокин IL-1β, TNF-α, INF -γ и ИЛ-6. Чтобы идентифицировать цитокины, снижающие нейрогенез, Monje et al. позволяли клеткам-предшественникам дифференцироваться при воздействии каждого цитокина. Результаты исследования показали, что только воздействие рекомбинантных IL-6 и TNF-α значительно снижает нейрогенез. Затем был подавлен ИЛ-6 и восстановлен нейрогенез. Это указывает на то, что IL-6 является основным цитокином, ответственным за снижение нейрогенеза в гиппокампе.
Микрососудистая сеть субгранулярной зоны, расположенная в зубчатой извилине гиппокампа, играет важную роль в нейрогенезе. По мере развития клеток-предшественников в субгранулярной зоне они образуют кластеры. Эти кластеры обычно содержат десятки ячеек. Кластеры состоят из эндотелиальных клеток и клеток-предшественников нейронов, которые обладают способностью дифференцироваться либо в нейроны, либо в глиальные клетки. Со временем эти кластеры в конечном итоге мигрируют в сторону микрососудов в субзеренной зоне. По мере приближения скоплений к сосудам некоторые из клеток-предшественников дифференцируются в клетки глии, и в конечном итоге оставшиеся клетки-предшественники дифференцируются в нейроны. При исследовании тесной связи между сосудами и кластерами становится очевидным, что фактическая миграция клеток-предшественников в эти сосуды не является случайной. Поскольку эндотелиальные клетки, образующие стенку сосудов, действительно секретируют нейротрофический фактор головного мозга, вполне вероятно, что клетки-предшественники нейронов мигрируют в эти области для роста, выживания и дифференцировки. Кроме того, поскольку кластеры действительно содержат эндотелиальные клетки, они могут быть привлечены к сосудистому эндотелиальному фактору роста, который высвобождается в области сосудов, чтобы способствовать выживанию эндотелия и ангиогенезу. Однако, как отмечалось ранее, скопление вдоль капилляров в субгранулярной зоне действительно уменьшается, когда мозг подвергается облучению. Точная причина этого нарушения тесной связи между скоплением и сосудами остается неизвестной. Возможно, что любая передача сигналов, которая обычно привлекает кластеры в область, например фактор роста костного происхождения и фактор роста эндотелия сосудов, может быть подавлена.
Нейрогенез в гиппокампе обычно уменьшается после воздействия радиации и обычно приводит к снижению когнитивных функций у пациентов, проходящих лучевую терапию. Как обсуждалось выше, на снижение нейрогенеза сильно влияют изменения в микросреде гиппокампа под воздействием радиации. В частности, нарушение ассоциации кластер / сосуд в субгранулярной зоне зубчатой извилины и цитокины, высвобождаемые активированной микроглией как часть воспалительного ответа, действительно нарушают нейрогенез в облученном гиппокампе. Таким образом, несколько исследований использовали эти знания, чтобы обратить вспять снижение нейрогенеза в облученном гиппокампе. В одном исследовании лечение индометацином давали облученной крысе во время и после лечения облучением. Было обнаружено, что лечение индометацином вызывало на 35% уменьшение количества активированных микроглий на зубчатую извилину по сравнению с активацией микроглии у облученных крыс без лечения индометацином. Это снижение активации микроглии снижает количество цитокинов и выброс гормона стресса, тем самым уменьшая эффект воспалительной реакции. Когда было количественно определено количество клеток-предшественников, принимающих нейрональную судьбу, было определено, что соотношение нейронов к клеткам глии увеличилось. Это увеличение нейрогенеза составляло всего 20-25% от того, что наблюдалось у контрольных животных. Однако в этом исследовании воспалительный ответ не был устранен полностью, и некоторые цитокины или гормоны стресса продолжали секретироваться оставшимися активированными клетками микроглии, вызывая снижение нейрогенеза. Во втором исследовании воспалительный каскад также был заблокирован на другой стадии. Это исследование было сосредоточено в основном на пути c-Jun NH2 - терминальной киназы, которая при активации приводит к апоптозу нейронов. Этот путь был выбран потому, что при облучении активируется только митоген-активируемая протеинкиназа. Активированные митогеном протеинкиназы важны для регуляции миграции, пролиферации, дифференцировки и апоптоза. Путь JNK активируется цитокинами, высвобождаемыми активированными клетками микроглии, и блокирование этого пути значительно снижает апоптоз нейронов. В исследовании JNK подавлялся с использованием дозировки 5 мкМ SP600125, и это приводило к снижению апоптоза нервных стволовых клеток. Это уменьшение апоптоза приводит к увеличению восстановления нейронов.
В предыдущей работе обогащение окружающей среды использовалось для определения его влияния на активность мозга. В этих исследованиях обогащение окружающей среды положительно повлияло на функциональность мозга как у нормальных, здоровых животных, так и у животных, перенесших тяжелую черепно-мозговую травму. Это уже было показано Elodie Bruel-Jungerman et al. что обучение животных упражнениям, которые сильно зависят от гиппокампа, приводит к усилению нейрогенеза. Таким образом, возникает вопрос, может ли обогащение окружающей среды усиливать нейрогенез в облученном гиппокампе. В исследовании, проведенном Fan et al., Было проверено влияние обогащения окружающей среды на песчанок. В этом эксперименте использовались четыре группы песчанок: первая группа состояла из необлученных животных, которые жили в стандартной среде, вторая группа - необлученных животных, которые жили в обогащенной среде, третья группа - облученных животных, которые жили в стандартная среда, а четвертая группа - облученные животные, жившие в обогащенной среде. После двух месяцев содержания песчанок в необходимых условиях они были убиты и ткань гиппокампа была удалена для анализа. Было обнаружено, что количество нейронов-предшественников, которые были дифференцированы в нейроны из четвертой группы (облученная и обогащенная среда), было значительно больше, чем количество нейронов третьей группы (облученная и стандартная среда). Точно так же количество клеток-предшественников нейронов было больше во второй группе (необлученная и обогащенная среда) по сравнению с группой 1 (необлученная и стандартная среда). Результаты показывают, что нейрогенез увеличивался у животных, которые подвергались воздействию обогащенной среды, по сравнению с животными в стандартной среде. Этот результат указывает на то, что обогащение окружающей среды действительно может увеличить нейрогенез и обратить вспять когнитивное снижение.
