Войти
Нейрофармакология - это исследование того, как лекарственные препараты влияют на клеточные функции нервной системы и нейронные механизмы, посредством которых они влияют на поведение. Существует два основных раздела нейрофармакологии: поведенческая и молекулярная. Поведенческая нейрофармакология фокусируется на изучении того, как наркотики влияют на поведение человека (нейропсихофармакология ), включая изучение того, как наркотическая зависимость и аддикция влияют на человеческий мозг. Молекулярная нейрофармакология включает изучение нейронов и их нейрохимических взаимодействий с общей целью разработки лекарств, которые оказывают благотворное влияние на неврологическую функцию. Оба эти поля тесно связаны, поскольку оба связаны с взаимодействиями нейромедиаторов, нейропептидов, нейрогормонов, нейромодуляторов, ферменты, вторичные мессенджеры, ко-транспортеры, ионные каналы и рецепторные белки в центральном и периферическая нервная система. Изучая эти взаимодействия, исследователи разрабатывают препараты для лечения множества различных неврологических расстройств, включая боль, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, психологические расстройства, зависимость., и многие другие.
Нейрофармакология не появлялась в научной сфере до тех пор, пока в начале 20-го века ученые не смогли получить общее представление о нервной системе и о том, как нервы взаимодействуют друг с другом. До этого открытия были обнаружены лекарства, которые продемонстрировали какое-то влияние на нервную систему. В 1930-х годах французские ученые начали работать с соединением под названием фенотиазин в надежде синтезировать лекарство, способное бороться с малярией. Хотя использование этого препарата против людей, инфицированных малярией, показало очень мало надежды, было обнаружено, что он оказывает седативное действие, а также оказывает положительное воздействие на пациентов с болезнью Паркинсона. Этот метод черного ящика, при котором исследователь вводил лекарство и изучал реакцию, не зная, как связать действие лекарства с реакцией пациента, был основным подходом в этой области до тех пор, пока в конце 1940-х - начале 1950-х годов ученые не смогли идентифицировать специфические нейротрансмиттеры, такие как норэпинефрин (участвующий в сужении кровеносных сосудов и повышении частоты сердечных сокращений и артериального давления), дофамин (химическое вещество, нехватка которого вызывает болезнь Паркинсона), и серотонин (скоро будет признано, что он глубоко связан с депрессией). В 1950-х годах ученые стали лучше определять уровни конкретных нейрохимических веществ в организме и, таким образом, соотносить эти уровни с поведением. Изобретение зажима напряжения в 1949 году позволило изучить ионные каналы и потенциал действия нерва . Эти два важных исторических события в нейрофармакологии позволили ученым не только изучить, как информация передается от одного нейрона к другому, но и изучить, как нейрон обрабатывает эту информацию внутри себя.
Нейрофармакология - это очень обширная область науки, которая охватывает многие аспекты нервной системы, от манипуляции с отдельными нейронами до целых областей головного, спинного мозга и периферических нервов. Чтобы лучше понять основы разработки лекарств, нужно сначала понять, как нейроны взаимодействуют друг с другом.
Маркировка различных частей нейрона Чтобы понять потенциальные успехи в медицине, которые может принести нейрофармакология, важно понимать, как человеческое поведение и мыслительные процессы передаются от нейрона к нейрону. и как лекарства могут изменить химические основы этих процессов.
Нейроны известны как возбудимые клетки, потому что на их поверхностной мембране имеется множество белков, известных как ионные каналы, которые позволяют маленьким заряженным частицам проходить внутрь и из клетки. Структура нейрона позволяет получать химическую информацию его дендритами, распространяться через перикарион (тело клетки) и вниз по его аксону и в конечном итоге передавать к другим нейронам через его окончание аксона. Эти потенциалзависимые ионные каналы обеспечивают быструю деполяризацию по всей ячейке. Эта деполяризация, если она достигнет определенного порога, вызовет потенциал действия. Как только потенциал действия достигает конца аксона, он вызывает приток ионов кальция в клетку. Затем ионы кальция заставят везикулы, маленькие пакеты, заполненные нейротрансмиттерами, связываться с клеточной мембраной и высвобождать ее содержимое в синапс. Эта клетка известна как пресинаптический нейрон, а клетка, которая взаимодействует с высвобождаемыми нейротрансмиттерами, известна как постсинаптический нейрон. Как только нейротрансмиттер попадает в синапс, он может либо связываться с рецепторами постсинаптической клетки, либо пресинаптическая клетка может повторно захватывать его и сохранять для последующей передачи, либо он может быть разрушен ферментами в синапсе. специфический для этого определенного нейротрансмиттера. Эти три различных действия являются основными областями, в которых действие лекарства может повлиять на связь между нейронами.
Существует два типа рецепторов, с которыми нейротрансмиттеры взаимодействуют на постсинаптическом нейроне. Первыми типами рецепторов являются ионные каналы, управляемые лигандами, или LGIC. Рецепторы LGIC - это самые быстрые типы преобразования химического сигнала в электрический. Как только нейротрансмиттер связывается с рецептором, он вызывает конформационное изменение, которое позволяет ионам напрямую проникать в клетку. Второй тип известен как рецепторы, связанные с G-белком, или GPCR. Они намного медленнее, чем LGIC, из-за увеличения количества биохимических реакций, которые должны происходить внутриклеточно. Как только нейротрансмиттер связывается с белком GPCR, он вызывает каскад внутриклеточных взаимодействий, которые могут приводить ко многим различным типам изменений клеточной биохимии, физиологии и экспрессии генов. Взаимодействие нейротрансмиттер / рецептор в области нейрофармакологии чрезвычайно важно, потому что многие лекарства, которые разрабатываются сегодня, связаны с нарушением этого процесса связывания.
Молекулярная нейрофармакология включает изучение нейронов и их нейрохимические взаимодействия и рецепторы на нейронах с целью разработки новых лекарств, которые будут лечить неврологические расстройства, такие как боль, нейродегенеративные заболевания и психологические расстройства (также известные в данном случае как нейропсихофармакология ). Есть несколько технических слов, которые необходимо определить, связывая нейротрансмиссию с действием рецептора:
На следующие взаимодействия нейротрансмиттер / рецептор могут влиять синтетические соединения, которые действуют как одно из трех указанных выше. Каналы ионов натрия / калия также можно манипулировать в нейроне, чтобы вызвать ингибирующие эффекты потенциалов действия.
Нейромедиатор ГАМК опосредует быстрое синаптическое торможение в центральной нервной системе. Когда ГАМК высвобождается из своей пресинаптической клетки, она связывается с рецептором (скорее всего, с рецептором ГАМК A), который вызывает гиперполяризацию постсинаптической клетки (оставаться ниже порога ее потенциала действия). Это будет противодействовать эффекту любых возбуждающих манипуляций со стороны других взаимодействий нейромедиатора / рецептора.
Этот рецептор ГАМК A содержит множество сайтов связывания, которые допускают конформационные изменения и являются основной мишенью для разработки лекарств. Самый распространенный из этих сайтов связывания, бензодиазепин, допускает как агонистические, так и антагонистические эффекты на рецептор. Обычное лекарство диазепам действует как аллостерический усилитель на этом сайте связывания. Другой рецептор ГАМК, известный как ГАМК В, может быть усилен молекулой, называемой баклофеном. Эта молекула действует как агонист, поэтому активирует рецептор и, как известно, помогает контролировать и уменьшать спастические движения.
Нейромедиатор допамина опосредует синаптическую передачу, связываясь с пятью специфическими GPCR. Эти пять белков-рецепторов разделены на два класса в зависимости от того, вызывает ли ответ возбуждающий или тормозной ответ на постсинаптическую клетку. Существует множество видов наркотиков, легальных и незаконных, которые влияют на дофамин и его взаимодействие с мозгом. При болезни Паркинсона, заболевании, которое снижает количество дофамина в головном мозге, пациенту назначают предшественник дофамина леводопа, поскольку дофамин не может проникать через гематоэнцефалический барьер, а L-допа может. Некоторые агонисты дофамина также назначаются пациентам с болезнью Паркинсона, имеющей заболевание, известное как синдром беспокойных ног или RLS. Некоторыми примерами из них являются ропинирол и прамипексол.
Психологические расстройства, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), можно лечить с помощью таких препаратов, как метилфенидат (также известный как Риталин ), которые блокируют повторный захват дофамина пресинаптической клеткой, тем самым обеспечивая увеличение дофамина, оставшегося в синаптической щели. Это увеличение синаптического дофамина увеличит связывание с рецепторами постсинаптической клетки. Этот же механизм также используется другими запрещенными и более сильнодействующими стимуляторами, такими как кокаин.
Нейромедиатор серотонин обладает способностью опосредовать синаптическую передачу через GPCR или Рецепторы LGIC. Возбуждающие или тормозящие постсинаптические эффекты серотонина определяются типом рецептора, экспрессируемого в данной области мозга. Наиболее популярные и широко используемые препараты для регуляции серотонина во время депрессии известны как СИОЗС или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Эти препараты подавляют транспорт серотонина обратно в пресинаптический нейрон, оставляя больше серотонина в синаптической щели.
До открытия СИОЗС были также лекарства, которые ингибировали фермент, расщепляющий серотонин. ИМАО или ингибиторы моноаминоксидазы увеличивали количество серотонина в синапсе, но имели множество побочных эффектов, включая сильные мигрени и высокое кровяное давление. В конечном итоге это было связано с лекарствами, взаимодействующими с обычным химическим веществом, известным как тирамин, которое содержится во многих типах продуктов питания.
Ионные каналы, расположенные на поверхности мембраны нейрон обеспечивает приток ионов натрия и движение ионов калия наружу во время потенциала действия. Избирательная блокировка этих ионных каналов снизит вероятность возникновения потенциала действия. Препарат рилузол - нейропротекторный препарат, блокирующий ионные каналы натрия. Поскольку эти каналы не могут активироваться, отсутствует потенциал действия, и нейрон не выполняет никакого преобразования химических сигналов в электрические, и сигнал не передается дальше. Этот препарат используется как анестетик, а также как седативное средство.
Дофамин и серотониновый путь Одна из форм поведенческой нейрофармакологии фокусируется на изучении лекарственной зависимости и того, как наркомания влияет на человека разум. Большинство исследований показали, что основная часть мозга, которая усиливает зависимость посредством нейрохимического вознаграждения, - это прилежащее ядро . Изображение справа показывает, как дофамин проецируется в эту область. Хроническое злоупотребление алкоголем может вызвать зависимость и привыкание. Как возникает эта зависимость, описано ниже.
Вознаграждающие и укрепляющие свойства алкоголя (т.е. вызывающие привыкание ) свойства опосредованы его воздействием на дофаминовые нейроны в мезолимбической награде путь, который соединяет вентральную тегментальную область с прилежащим ядром (NAcc). Одним из основных эффектов алкоголя является аллостерическое ингибирование NMDA-рецепторов и облегчение ГАМК A рецепторов (например, усиление ГАМК A рецептора- опосредованный поток хлорида через аллостерическую регуляцию рецептора). В высоких дозах этанол также подавляет большинство лиганд-управляемых ионных каналов и потенциал-управляемых ионных каналов в нейронах. Алкоголь подавляет натрий-калиевые насосы в мозжечке, и, вероятно, именно поэтому он ухудшает работу мозжечка и координацию тела.
При остром употреблении алкоголя дофамин высвобождается в синапсах мезолимбического пути, в свою очередь усиливая активацию постсинаптических рецепторов D1. Активация этих рецепторов запускает постсинаптические внутренние сигнальные события через протеинкиназу A, которая в конечном итоге фосфорилирует белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), вызывая опосредованные CREB изменения в экспрессия гена.
При хроническом приеме алкоголя потребление этанола аналогичным образом вызывает фосфорилирование CREB через путь рецептора D1, но также изменяет функцию рецептора NMDA через механизмы фосфорилирования; также происходит адаптивное подавление пути рецептора D1 и функции CREB. Хроническое потребление также связано с влиянием на фосфорилирование и функцию CREB посредством постсинаптических сигнальных каскадов рецептора NMDA через путь, опосредованный MAPK / ERK и CAMK. Эти модификации функции CREB в мезолимбическом пути индуцируют экспрессию (т. Е. Повышают экспрессию гена) ΔFosB в NAcc, где ΔFosB является «основным контрольным белком. "который при сверхэкспрессии в NAcc необходим и достаточен для развития и поддержания аддиктивного состояния (т. е. его сверхэкспрессия в прилежащем ядре вызывает, а затем напрямую модулирует компульсивное потребление алкоголя)
Болезнь Паркинсона - это нейродегенеративное заболевание, описываемое избирательной потерей дофаминергических нейронов, расположенных в черная субстанция. Сегодня наиболее часто используемым препаратом для борьбы с этим заболеванием является леводопа или L-ДОПА. Этот предшественник дофамина может проникать через гематоэнцефалический барьер, тогда как нейромедиатор дофамин - нет. Было проведено обширное исследование, чтобы определить, является ли L-допа лучшим средством лечения болезни Паркинсона по сравнению с другими агонистами дофамина. Некоторые считают, что длительное использование L-допы нарушит нейрозащиту и, таким образом, в конечном итоге приведет к гибели дофаминергических клеток. Хотя нет никаких доказательств, in-vivo или in-vitro, некоторые по-прежнему считают, что длительное использование агонистов дофамина лучше для пациента.
Хотя существует множество гипотез, которые были предложены в отношении причины болезни Альцгеймера, знания об этой болезни далеко не полны для объяснения, что затрудняет разработку методы лечения. Известно, что в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера как нейрональные никотиновые рецепторы ацетилхолина (nACh), так и рецепторы NMDA подавляются. Таким образом, четыре антихолинэстеразы были разработаны и одобрены США. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения в США. Однако это не идеальные препараты, учитывая их побочные эффекты и ограниченную эффективность. Один многообещающий препарат, нефирацетам, разрабатывается для лечения болезни Альцгеймера и других пациентов с деменцией и обладает уникальным действием по усилению активности как рецепторов nACh, так и рецепторов NMDA.
С развитием технологий и нашим пониманием нервной системы, разработка лекарств будет продолжаться с повышением чувствительности и специфичности к лекарствам . Взаимосвязь структура-активность - основная область исследований нейрофармакологии; попытка изменить эффект или эффективность (т.е. активность) биоактивных химических соединений путем изменения их химической структуры.
СМИ, относящиеся к нейрофармакологии на Wikimedia Commons