N-ацетилглутаматсинтаза | |
---|---|
Тетрамер N-ацетилглутаматсинтазы / киназы, Maricaulis maris | |
Идентификаторы | |
Символ | NAGS |
Ген NCBI | 162417 |
HGNC | 17996 |
OMIM | 608300 |
RefSeq | NM_153006 |
UniProt | Q8N159 |
Прочие данные | |
Номер ЕС | 2.3.1.1 |
Locus | Chr. 17 q21.31 |
N-ацетилглутаматсинтаза (NAGS ) представляет собой фермент, который катализирует производство N-ацетилглутамата (NAG) из глутамата и ацетил-CoA.
Проще говоря, NAGS катализирует следующую реакцию:
NAGS, член семейства ферментов N-ацетилтрансфераз, присутствует как в прокариотах, так и в eukaryotes, хотя его роль и структура сильно различаются в зависимости от вида. NAG можно использовать в производстве орнитина и аргинина, двух важных аминокислот или в качестве аллостерического кофактора для карбамоилфосфатсинтазы (CPS1). У млекопитающих NAGS экспрессируется в основном в печени и тонком кишечнике и локализуется в митохондриальном матриксе.
Общая схема реакции синтеза N-ацетилглутамата (NAG) через N-ацетилглутаматсинтазу (NAGS)Большинство прокариот (бактерии ) и ниже эукариоты (гриб, зеленые водоросли, растения и т. д.) продуцируют НАГ через орнитинацетилтрансферазу (ОАТ), которая является частью «циклического» производства орнитина путь. Таким образом, NAGS используется в вспомогательной роли, пополняя резервы NAG по мере необходимости. Однако у некоторых растений и бактерий NAGS катализирует первую стадию «линейного» пути продуцирования аргинина.
Белковые последовательности NAGS между прокариотами, низшими эукариотами и высшими эукариотами показали заметное отсутствие сходства. Идентичность последовательностей между прокариотическими и эукариотическими NAGS в значительной степени <30%, while sequence identity between lower and higher eukaryotes is ~20%.
. Ферментативная активность NAGS модулируется L-аргинином, который действует как ингибитор в растительных и бактериальных NAGS, но является эффектором в позвоночные. Хотя роль аргинина как ингибитора NAG в синтезе орнитина и аргинина хорошо известна, существуют некоторые разногласия относительно роли NAG в цикле мочевины. В настоящее время принятая роль NAG у позвоночных - это важный аллостерический кофактор для CPS1, и, следовательно, он действует как основной регулятор потока через цикл мочевины. В этой роли регуляция обратной связи от аргинина будет действовать, чтобы сигнализировать NAGS о том, что аммиак присутствует в клетке в изобилии и его необходимо удалить, что ускоряет функцию NAGS. В нынешнем виде эволюционный путь NAGS от основного синтетического фермента до регулятора первичного цикла мочевины еще предстоит полностью понять.
Были предложены два механизма для функции N-ацетилтрансферазы: двухступенчатый механизм пинг-понга, включающий перенос соответствующей ацетильной группы на активированный остаток цистеина. и одностадийный механизм посредством прямого воздействия амино азота на карбонильную группу. Исследования, проведенные с использованием NAGS, полученного из Neisseria gonorrhoeae, предполагают, что NAGS протекает по ранее описанному одноэтапному механизму. В этом предложении карбонильная группа ацетил-КоА подвергается атаке непосредственно α-аминогруппой глутамата. Этот механизм поддерживается активацией карбонила через водородную связь поляризацию, а также отсутствием подходящего цистеина в активном центре, который мог бы действовать как промежуточный акцептор ацетильной группы..
Неактивность NAGS приводит к дефициту N-ацетилглутаматсинтазы, форме гипераммониемии. У многих позвоночных N-ацетилглутамат является важным аллостерическим кофактором CPS1, фермента, который катализирует первую стадию цикла мочевины. Без стимуляции NAG CPS1 не может преобразовать аммиак в карбамоилфосфат, что приводит к накоплению токсичного аммиака. показал себя многообещающим в качестве возможного лечения дефицита NAGS. Предполагается, что это является результатом структурного сходства между NAG и карабамоилглутаматом, что позволяет карбамоилглутамату действовать как эффективный агонист для CPS1.