Войти
Мезенхимальный-эпителиальный переход ( МЕТЫ) является обратимым биологическим процессом, который включает в себя переход от подвижны, многополюсных или веретенообразных клеток мезенхимы в планарные массивы поляризованных клеток, называемых эпителием. МЕТ представляет собой обратный процесс эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), и было показано, что он происходит при нормальном развитии, индуцированном репрограммировании плюрипотентных стволовых клеток, метастазировании рака и заживлении ран.
В отличие от эпителиальных клеток, которые являются стационарными и характеризуются апикально-базальной полярностью со связыванием базальной пластинкой, плотными соединениями, щелевыми соединениями, адгезивными соединениями и экспрессией маркеров межклеточной адгезии, таких как E-кадгерин, мезенхимальные клетки не созревают. межклеточные контакты, могут проникать через внеклеточный матрикс и экспрессировать маркеры, такие как виментин, фибронектин, N-кадгерин, Twist и Snail. MET также играет важную роль в метаболическом переключении и эпигенетических модификациях. В общем, гены, ассоциированные с эпителием, активируются, а гены, ассоциированные с мезенхимой, подавляются в процессе MET.
EMT: эпителиально-мезенхимальный переход; MET: мезенхимально-эпителиальный переход Во время эмбриогенеза и раннего развития клетки переключаются между разными клеточными фенотипами посредством MET и его обратного процесса, эпителиально-мезенхимального перехода (EMT). Развивающие МЕТ были изучены наиболее широко в эмбриогенезе во сомитогенезе и нефрогенез и канцерогенезе во время метастазирования, но это также происходит в кардиогенезе или передней кишка развития. МЕТ является важным процессом в эмбриогенезе для сбора мезенхимальных клеток в сплоченные структуры. Хотя механизм MET во время морфогенеза различных органов довольно схож, каждый процесс имеет уникальный сигнальный путь, вызывающий изменения в профилях экспрессии генов.
Одним из примеров этого, наиболее хорошо описанного из онтогенетических МЕТов, является онтогенез почек. Почки млекопитающих в основном образованы двумя ранними структурами: зачатком мочеточника и нефрогенной мезенхимой, которые образуют собирательный проток и нефроны соответственно (см. Развитие почек для более подробной информации). В онтогенезе почек происходит реципрокная индукция эпителия зачатка мочеточника и нефрогенной мезенхимы. По мере того, как зачаток мочеточника вырастает из протока Вольфа, нефрогенная мезенхима вызывает ветвление зачатка мочеточника. Одновременно зачаток мочеточника вызывает конденсацию нефрогенной мезенхимы вокруг зачатка и превращение его в почечный эпителий, который в конечном итоге формирует нефрон. Факторы роста, интегрины, молекулы клеточной адгезии и протоонкогены, такие как c-ret, c-ros и c-met, опосредуют реципрокную индукцию в метанефронах и, как следствие, MET.
Другой пример развития MET происходит во время сомитогенеза. Сомиты позвоночных, предшественники осевых костей и скелетных мышц туловища, образуются в результате созревания пресомитной мезодермы (PSM). PSM, который состоит из мезенхимальных клеток, подвергается сегментации за счет очерчивания границ сомитов (см. Сомитогенез для более подробной информации). Каждый сомит инкапсулирован эпителием, ранее являвшимся мезенхимальными клетками, подвергшимися МЭТ. Две ГТФазы семейства Rho - Cdc42 и Rac1 - а также фактор транскрипции Paraxis необходимы для соматического МЕТ кур.
Развитие сердца участвует в нескольких раундах ЕМТ и МЕТ. В то время как развивающиеся спланхноплевры подвергаются EMT и продуцируют эндотелиальные предшественники, которые затем формируют эндокард посредством MET. Перикард образован мезенхимальными клетками венозного синуса, которые подвергаются МЭП. Совершенно аналогичные процессы происходят и при регенерации в поврежденном сердце. Поврежденный перикард подвергается ЭМП и превращается в адипоциты или миофибробласты, которые вызывают аритмию и рубцы. МЕТ, чем приводит к образованию сосудистых и эпителиальных предшественников, которые могут дифференцироваться в васкулогенные клетки, что приводит к регенерации сердечного повреждения.
EMT / MET процесс при метастазировании Хотя относительно мало известно о роли MET при раке по сравнению с обширными исследованиями EMT при метастазировании опухолей, предполагается, что MET участвует в установлении и стабилизации отдаленных метастазов, позволяя раковым клеткам восстанавливать эпителиальные свойства и интегрироваться в отдаленные органы.. Между этими двумя состояниями клетки находятся в «промежуточном состоянии» или так называемой частичной ЭМП.
В последние годы исследователи начали изучать МЕТ как одну из многих потенциальных терапевтических мишеней для предотвращения метастазов. Этот подход к предотвращению метастазирования известен как терапия на основе дифференциации или дифференцировочная терапия, и его можно использовать для разработки новых терапевтических стратегий против рака.
Чтобы соматические клетки могли перепрограммироваться в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPS-клетки), должен иметь место ряд различных клеточных процессов. Репрограммирование iPS-клеток, также известное как репрограммирование соматических клеток, может быть достигнуто за счет эктопической экспрессии Oct4, Klf4, Sox2 и c-Myc (OKSM). После индукции фибробласты мыши должны подвергнуться МЕТ, чтобы успешно начать фазу инициации репрограммирования. Связанные с эпителием гены, такие как E-кадгерин / Cdh1, Cldns -3, -4, -7, -11, окклюдин (Ocln), молекула адгезии эпителиальных клеток (Epcam) и гомолог 3 Crumbs (Crb3), были активированы до Был включен Nanog, ключевой фактор транскрипции в поддержании плюрипотентности. Кроме того, мезенхимальные гены, такие как Snail, Slug, Zeb -1, -2 и N-кадгерин, подавлялись в течение первых 5 дней после индукции OKSM. Добавление экзогенного TGF-β1, который блокирует MET, значительно снижает эффективность репрограммирования iPS. Все эти открытия согласуются с предыдущими наблюдениями, что эмбриональные стволовые клетки напоминают эпителиальные клетки и экспрессируют E-cadherin.
Недавние исследования показали, что эктопическая экспрессия Klf4 при репрограммировании iPS-клеток может быть специфически ответственна за индукцию экспрессии E-cadherin путем связывания с промоторными областями и первым интроном CDH1 (ген, кодирующий E-cadherin).
