Войти
Диаграмма плотного соединения. Окклюдин - это фермент (EC 1.6 ), который окисляет NADH. Впервые он был идентифицирован в эпителиальных клетках как интегральный белок плазматической мембраны 65 кДа, локализованный в плотных контактах, и вместе с Claudins и zonula occludens-1 (ZO-1), считался основным элементом плотного соединения s. Хотя первоначально было показано, что он регулирует образование, поддержание и функцию плотных контактов, его точный механизм действия оставался неуловимым, и большинство его действий первоначально было приписано конформационным изменениям после его селективного фосфорилирования и его окислительно-восстановительной димеризации., появляется все больше доказательств того, что окклюдин присутствует не только в эпителиальных / эндотелиальных клетках, но также обнаруживается в больших количествах в клетках, которые не имеют плотных контактов, но имеют очень активный метаболизм: перициты, нейроны и астроциты, олигодендроциты, дендритные клетки, моноциты / макрофаги, лимфоциты и миокард. Недавняя работа с использованием молекулярного моделирования, подтвержденная биохимическими экспериментами и экспериментами с живыми клетками на человеческих клетках, продемонстрировала, что окклюдин представляет собой НАДН-оксидазу, которая влияет на важные аспекты клеточного метаболизма, такие как поглощение глюкозы, выработка АТФ и экспрессия генов. Кроме того, манипулирование содержанием окклюдина в клетках человека способно влиять на экспрессию переносчиков глюкозы и активацию факторов транскрипции, таких как NFkB, и гистонов, таких как сиртуины, которые в лабораторных условиях доказали свою способность снижать скорость репликации ВИЧ в инфицированных макрофагах человека..
У человека кодируется OCLN геном, расположенным на длинном (q) плече хромосомы 5 в положение q13.1. Канонический ген имеет длину 65 813 пар оснований, охватывающих от 69 492 292 до 69 558 104 пары оснований. Его продукт состоит из 522 аминокислот.
Структура окклюдина может быть разбита на 9 доменов. Эти домены разделены на две группы. 5 из доменов расположены внутриклеточно и внеклеточно. Эти 5 доменов разделены 4 трансмембранными доменами белка. Ниже представлены девять доменов:
Экспериментально показано, что С-концевой домен необходим для правильной сборки барьерной функции плотного соединения. С-конец также взаимодействует с несколькими цитоплазматическими белками соединительной бляшки и взаимодействует с сигнальными молекулами, ответственными за выживание клеток. N-конец окклюдина экспериментально был связан с вовлечением в герметизирующие / барьерные свойства плотных стыков. Считается, что внеклеточные петли участвуют в регуляции парацеллюлярной проницаемости, а вторая внеклеточная петля участвует в локализации окклюдина в плотном соединении.
Окклюдин является важный белок в функции плотного соединения. Исследования показали, что окклюдин важен не для сборки плотного соединения, а для его стабильности и барьерной функции. Кроме того, исследования, в которых мыши были лишены экспрессии окклюдина, показали морфологическую стабильность в нескольких эпителиальных тканях, но также обнаружили хроническое воспаление и гиперплазию в эпителии желудка, кальциноз в головном мозге, атрофию яичек, потерю цитоплазматических гранул в клетках прямых протоков слюнной железы. и истончение компактной кости. Фенотипический ответ этих мышей на недостаток окклюдина предполагает, что функция окклюдина сложнее, чем предполагалось, и требует дополнительной работы.
Окклюдин играет критически важную роль в поддержании барьерные свойства плотного стыка. Таким образом, мутация или отсутствие окклюдина увеличивает проницаемость эпителия, которая является важным барьером для предотвращения метастазирования рака. Было показано, что потеря окклюдина или аномальная экспрессия окклюдина вызывают усиление инвазии, снижение адгезии и значительное снижение функции плотного соединения в тканях рака груди. Кроме того, пациенты с метастатическим заболеванием демонстрируют значительно более низкие уровни окклюдина, что свидетельствует о том, что потеря окклюдина и, следовательно, потеря целостности плотного соединения важна для метастатического развития рака груди.
Окклюдин также играет важную роль в апоптозе. С-конец окклюдина важен для приема и передачи сигналов выживания клеток. В стандартных клетках потеря или разрушение окклюдина и других белков плотных контактов приводит к инициированию апоптоза через внешние пути. Исследования с участием высоких уровней экспрессии окклюдина в раковых клетках показали, что окклюдин снижает несколько важных свойств пролиферации рака. Присутствие окклюдина снижает инвазивность и подвижность клеток, повышает чувствительность клеток к апоптогенным факторам и снижает онкогенез и метастазирование раковых клеток. В частности, окклюдин оказывает сильное ингибирующее действие на индуцированный Raf1 туморогенез. Тем не менее, точный механизм того, как окклюдин предотвращает прогрессирование рака, не известен, но было показано, что прогрессирование рака связано с потерей окклюдина или заглушением гена OCLN.
Нарушение регуляции окклюдина является важным аспектом ряда заболеваний. Стратегии предотвращения и / или обратного подавления активности окклюдина могут быть важной терапевтической целью. Считается, что мутация окклюдина является причиной ленточной кальцификации с простой гирацией и полимикрогирией (BLC-PMG). BLC-PMG - аутосомно-рецессивное неврологическое заболевание.
.
Было показано, что окклюдин взаимодействует с белком плотного соединения 2, YES1 и белком плотного соединения 1.
