Войти
Скелетная формула типифарниба (R115777), ингибитора фарнезилтрансферазы, прошедшего клинические испытания фазы III Ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTIs ) представляют собой класс экспериментальных противораковых препаратов, нацеленных на протеин фарнезилтрансферазу с последующим эффектом предотвращения правильного функционирования Ras (протеина), который обычно аномально активен при раке.
Исследования показали, что вмешательство в определенные процессы посттрансляционной модификации, по-видимому, имеет весьма существенное значение. высокая селективность для нацеливания на клетки, проявляющие опухолевые фенотипы, хотя причина этого вызывает разногласия.
После трансляции Ras проходит четыре стадии модификации: изопренилирование, протеолиз, метилирование и пальмитоилирование. В изопренилировании участвует фермент фарнезилтрансфераза (FTase), переносящий фарнезил группу с фарнезилпирофосфата (FPP) на белок pre-Ras. Кроме того, родственный фермент геранилгеранилтрансфераза I (GGTase I) обладает способностью переносить группу геранилгеранил на K и N-Ras (последствия этого обсуждаются ниже). Фарнезил необходим для прикрепления Ras к клеточной мембране. Без прикрепления к клеточной мембране Ras не может передавать сигналы от мембранных рецепторов.
После программы высокопроизводительного скрининга класса препараты, нацеленные на первую ступень, ингибиторы фарнезилтрансферазы (ИФТ). Один FTI, обнаруженный при скрининге, представлял собой клаваровую кислоту, изолят грибов. Было обнаружено, что ряд молекул обладают активностью FTI. Было обнаружено, что некоторые более ранние соединения имеют серьезные побочные эффекты, и их разработка была прекращена. Остальные прошли клинические испытания для различных видов рака. SCH66336 (Lonafarnib) был первым, кто сделал это, за ним последовал R115777 (Zarnestra, Tipifarnib).
К сожалению, предсказанный «ранний потенциал [FTIs] не был реализован». Противоопухолевые свойства FTI были приписаны их действию на процессинг Ras; однако теперь это предположение подвергается сомнению. Из трех членов (H, N и K) семейства Ras, K-Ras является формой, наиболее часто мутирующей при раке. Как отмечалось выше, наряду с модификацией FFTase альтернативным путем создания биологически активного Ras является модификация GGTase. Когда FFTase блокируется ингибиторами FFTase, этот путь вступает в действие - и K, и N-Ras могут быть активированы через этот механизм. В знак признания этого было предпринято совместное введение ИПП и ГТИ, однако это привело к высокой токсичности. Фактически считается, что отсутствие токсичности FTI может быть связано с неспособностью полностью ингибировать Ras: FTI фактически нацелены на нормальные клетки, но альтернативный путь позволяет этим клеткам выжить (Downward J, 2003).
Было высказано предположение, что доклинические успехи, показывающие, что многие линии клеток, трансформированные N- или K-Ras (и даже линии опухолевых клеток, не содержащие мутаций Ras), чувствительны к Ингибиторы FTase за счет ингибирования фарнезилирования ряда других белков. Таким образом, есть надежда, что FTI, хотя и не специфичны для Ras, все же имеют потенциал для лечения рака.
Необработанные клетки детей с генетическим заболеванием прогерией (слева) по сравнению с аналогичными клетками, обработанными ингибиторами фарнезилтрансферазы (FTI). In vitro, FTI обращают вспять ядерное повреждение, вызванное заболеванием. LNK-754 подавляет активность белка, называемого фарнезил-трансферазой (FT). Этот класс молекул называется FTI (или ингибиторами фарнезилтрансферазы). Как и ингибиторы mTOR, многие компании разработали их для лечения рака, но безуспешно. Механизм, с помощью которого действуют FTI, заключается в ингибировании этого фермента, который добавляет молекулу жирной кислоты к белкам (таким как онкоген или вызывающий рак ras). Многие белки могут существовать в клетке в различных местах, и добавление фарнезильной группы направляет белки на плазматическую мембрану. Когда ras попадает на плазматическую мембрану, она активируется и приводит к образованию опухоли, если этот процесс не остановить. Считалось, что при ингибировании FT ras не будет активироваться, что предотвратит рост рака. Проблема заключалась в том, что ras также может быть модифицирован другими механизмами, и, таким образом, FTI не были достаточными для подавления злокачественного роста, индуцированного передачей сигналов ras.
Большинство FTI также имеют побочные эффекты (поскольку они также косвенно влияют на mTOR), и их разработка для HD, вероятно, не будет успешной. Однако замечательным открытием является то, что Link Medicine разработала FTI, который НЕ влияет на передачу сигналов mTOR. Это новая и важная молекула, которая с большей вероятностью может быть использована при длительных хронических заболеваниях, таких как HD.
Однако, как и в случае с любым новым подходом, еще слишком рано видеть, будет ли он безопасным в более длительных испытаниях и эффективным для людей. Но есть много места для надежды, поскольку это представляет собой совершенно новый механизм оценки у людей. Если механизмы аутофагии у людей аналогичны таковым у мышей, то есть много оснований для оптимизма. Будем надеяться на дальнейший успех Link Medicine, так что он будет безопасным, а ведущая молекула перейдет на стадию тестирования на HD-субъектах.
FTI могут также использоваться для подавляют фарнезилирование у паразитов, таких как Trypanosoma brucei (африканская сонная болезнь ) и Plasmodium falciparum (малярия ). Эти паразиты кажутся более уязвимыми к ингибированию фарнезилтрансферазы, чем люди, даже несмотря на то, что тестируемые препараты избирательно нацелены на человеческую FTase. В некоторых случаях причиной этого может быть отсутствие у паразитов геранилгеранилтрансферазы I. Эта уязвимость может проложить путь для разработки селективных, малотоксичных антипаразитарных препаратов на основе FTI, которые будут «совмещены» с разработкой FTI для исследований рака.
Фотографии с помощью конфокальной микроскопии нисходящей аорты двух мышей с прогерией в возрасте 15 месяцев, одной не леченой (левое изображение) и другой, получавшей препарат типифарниб, ингибитор фарнсилтрансферазы (правый рисунок). Микрофотографии показывают предотвращение потери гладкомышечных клеток сосудов, которая в противном случае стала бы угрожающей к этому возрасту. Окрашивание представляло собой альфа-актин гладких мышц (зеленый), ламины A / C (красный) и DAPI (синий). (Первоначальное увеличение, x 40) Опубликованы исследования, показывающие, что ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как лонафарниб, синтетическое трициклическое производное карбоксамида с противоопухолевыми свойствами, могут обратить вспять нестабильность ядерной структуры из-за генетической мутации LMNA ген. Препарат применялся для лечения детей, страдающих синдромом прогерии Хатчинсона – Гилфорда. Результаты первого в истории клинического исследования препарата для детей с прогерией продемонстрировали эффективность ингибитора фарнезилтрансферазы (FTI).
| Название | Код | Описание | Номер CAS |
|---|---|---|---|
| sc-221420 | Хетомелловая кислота A является сильным ингибитором фарнезилтрансферазы в анализах изолированных ферментов (IC50 = 55 нМ), но он неактивен в целых клетках. | 148796-51-4 | |
| Клаваровая кислота | |||
| sc-221625 | Ингибитор I FPT является высокоселективным и мощным ингибитором фарнезилтрансферазы. Ингибитор FPT I демонстрирует ингибирование GGTase I и II при гораздо более высоких концентрациях. | ||
| sc-221626 | Ингибитор FPT II является сильным, селективным ингибитором фарнезилтрансферазы и Ras-фарнезилирования в целых клетках. | ||
| sc- 221627 | Ингибитор III FPT представляет собой проницаемый для клеток ингибитор фарнезилтрансферазы и предотвращает процессинг Ras в клетках. | ||
| sc-221632 | Ингибитор I-FT-азы является сильнодействующим, проницаемым для клеток, селективным, пептидомиметический ингибитор фарнезилтрансферазы (FTase). | 149759-96-6 | |
| sc-221633 | FTase Inhibitor II представляет собой мощный ингибитор фарнезилтрансферазы, который, как было показано, предотвращает активность Ras. | 156707-43-6 | |
| sc-215057 | Высокоэффективный пептидомиметик RasCAAX, который противодействует передаче онкогенных сигналов H и K-Ras. Это соединение ингибирует фарнезилтрансферазу (Ftase) in vitro с IC50 500 пМ. Используется в качестве противоракового агента. | 170006-72-1 (без соли) | |
| sc-215058 | Трифторацетатная соль FTI-277 является ингибитором фарнезилтрансферазы, который проявляет антагонистические свойства активность в отношении онкогенной передачи сигналов H и K-Ras. | 170006-73-2 (свободное основание) | |
| sc-221672 | GGTI-297 является сильнодействующим, проницаемым для клеток и селективный пептидомиметический ингибитор GGTase I по сравнению с фарнезилтрансферазой (FTase). | ||
| sc-221800 | L-744,832 Дигидрохлорид является ингибитором фарнезилтрансферазы Ras и киназы p70 S6. Было показано, что дигидрохлорид L-744,832 вызывает регрессию опухоли и апоптоз. | 1177806-11-9 (свободная кислота) | |
| лонафарниб | SCH66336 | 193275-84-2 | |
| sc- 200857 | Манумицин A представляет собой антибиотик, вырабатываемый Streptomyces parvulus, который действует как селективный и сильный ингибитор Ras фарнезилтрансферазы и IKKβ. | 52665-74-4 | |
| Типифарниб | sc- 364637 | Было показано, что типифарниб ингибирует фарнезилтрансферазу и, следовательно, каппа-B-Ras-пептид. Типифарниб также увеличивает апоптоз в некоторых линиях раковых клеток. | 192185-72-1 |
| Гингерол | Гингерол активирует SERCA (сердечная и скелетная SR Ca2 + -АТФаза), вызывая апоптоз, противовоспалительные и антиоксидантные свойства. | 23513-14-6 | |
| Глиотоксин | sc-201299 | Глиотоксин - токсичный метаболит эпиполитиодиоксопиперазина, который, как было показано, является иммунодепрессивным микотоксином. Обладает способностью вызывать апоптоз и ингибировать активацию NF-κB. | 67-99-2 |
| sc-205200 | α-гидрокси Фарнезилфосфоновая кислота является конкурентным ингибитором фарнезилтранферазы и блокирует обработку Ras. | 148796-53-6 |
