Эйкозаноидный рецептор

Большинство эйкозаноидных рецепторов представляют собой интегральный мембранный белок G-белок- сопряженные рецепторы (GPCR), которые связываются и отвечают на эйкозаноидные сигнальные молекулы. Эйкозаноиды быстро метаболизируются до неактивных продуктов и поэтому действуют недолго. Соответственно, взаимодействие эйкозаноид-рецептор обычно ограничивается локальным взаимодействием: клетки при стимуляции метаболизируют арахидоновую кислоту до эйкозаноида, который затем связывает родственные рецепторы на любой из своих родительских клеток (действуя как аутокринная сигнальная молекула ) или соседние клетки (действующие как паракринная сигнальная молекула ) для запуска функциональных реакций в ограниченной области ткани, например воспалительная реакция на вторжение патогена. Однако в некоторых случаях синтезированный эйкозаноид путешествует по крови (действуя как гормон -подобный посланник), чтобы вызвать системные или скоординированные тканевые реакции, например простагландин (PG) E2, высвобождаемый локально, перемещается в гипоталамус, чтобы вызвать фебрильную реакцию (см. Лихорадка § Выделение PGE2 ). Примером рецептора, не относящегося к GPCR, который связывает многие эйкозаноиды, является ядерный рецептор PPAR-γ.

Ниже приводится список человеческих эйкозаноидных GPCR, сгруппированных по типу эйкозаноидов лиганд, каждый из которых связывает:

• 1 Лейкотриен
• 2 Липоксин
• 3 Резолвин E
• 4 Оксоэйкозаноид
• 5 Простаноид
• 6 Ссылки
• 7 Внешние ссылки

лейкотриены :

• BLT 1(лейкотриен B 4 рецептор ) - LTB4R ; BLT1 является первичным рецептором лейкотриена B4. Относительная сила связывания и стимуляции BLT1: лейкотриен B4>20-гидрокси-лейкотриен B4>>12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (R-изомер) (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC / ObjectDisplayForward? ObjectId = 267 ; также см. ALOX12B и 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). Активация BLT1 связана с провоспалительными ответами в клетках, тканях и на животных моделях.
• BLT 2(лейкотриен B 4 рецептор 2 ) - LTB4R2 ; рецептор для 12-гидроксигептадекатриеновой кислоты, лейкотриена B4 и некоторых других эйкозаноидов и метаболитов полиненасыщенных жирных кислот (см. BLT2 ). Относительные силы связывания и стимуляции BLT2 следующие: 12-гидроксигептадекатриеновая кислота (S-изомер)>лейкотриен B4 >12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (S-изомер) = 12-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота (S-изомер))>15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (S-изомер])>12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (R-изомер)>20-гидрокси-лейкотриен LTB4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward ? objectId = 268 ). Активация BLT2 связана с провоспалительными ответами клеток и тканей.
• CysLT 1(Цистеиниллейкотриеновый рецептор 1 ) - CYSLTR1 ; CYSLTR1 является рецептором для Лейкотриен C4 и лейкотриен D4 ; in связывается и реагирует на лейкотриен C4 сильнее, чем на лейкотриен D4. Относительные силы связывания и активации CYSLTR1 следующие: лейкотриен C4 ≥ лейкотриен D4>>лейкотриен E4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270 ). Активация этого рецептора связана с проаллергическими ответами в клетках, тканях и животных моделях.
• CysLT 2(Цистеиниллейкотриеновый рецептор 2 ) - CYSLTR2 ; Подобно CYSLTR1, CYSLTR2 является рецептором для лейкотриена C4 и лейкотриена D4 ; он одинаково хорошо связывается и реагирует на два последних лиганда. Относительные силы связывания и стимуляции CYSLTR2 следующие: лейкотриен C4 ≥ лейкотриен D4>>лейкотриен E4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270 ). CYSLT2 Активация этого рецептора связана с проаллергическими ответами в клетках, тканях и животных моделях.
• GPR99 / OXGR1 - GPR99 ; GPR99, также известный как рецептор 2-оксоглутарата 1 (OXGR1) или рецептор цистеиниллейкотриена E (CysLTE), является третьим рецептором CysLTR; В отличие от CYSLTR1 и CYSLTR2, GPR99 связывается и реагирует на лейкотриен E4 намного сильнее, чем на лейкотриен C4 или лейкотриен D4. GPR99 также является рецептором для альфа-кетоглутарата, связываясь с этим лигандом и реагируя на него гораздо слабее, чем на любой из трех упомянутых лейкотриенов. Активация этого рецептора LTC4 связана с проаллергическими ответами в клетках и на животных моделях. Функция GPR99 как рецептора лейкотриена E4 подтверждена на модели аллергического ринита на мышах.
• GPR17 - GPR17 ; в то время как в одном исследовании сообщалось, что лейкотриен C4, лейкотриен D4 и лейкотриен E4 связываются и активируют GPR17 с одинаковой эффективностью, многие последующие исследования этого не подтвердили. GPR17, который в основном экспрессируется в центральной нервной системе, также считается рецептором пуринов, аденозинтрифосфата и уридиндифосфата, а также некоторых гликозилированные пурины дифосфата уридина (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=88 ), а также участие в моделях центральной нервной системы на животных Демиелинизирующие реакции. Однако недавние отчеты не подтвердили последние выводы; консенсус текущего мнения состоит в том, что истинный лиганд (ы) для GPR17 еще предстоит определить (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=88 ).

Липоксины :

• ALX / FPR2 (также обозначаемый как FPR2, ALX, ALX / FPR, формилпептидный рецептор-подобный 1) - FPR2 ; рецептор для липоксина A4 и 15- эпи-липоксин A4 (или AT-LxA4), эйкозаноиды, но также и многие другие агенты, включая докозаноиды резолвин D1, резолвин D2 и 17R-резолвин D1 (см. специализированные препараты расщепляющие медиаторы ; олигопептиды, такие как N-формилметионин-лейцилфенилаланин ; и различные белки, такие как фрагмент аминокислот с 1 по 42 амилоида бета, гуманина, и укороченная на N-конце форма хемотаксического хемокина, CCL23 (см. FPR2 # Лиганды и связанная с заболеванием активность на основе лигандов ). Относительная эффективность связывания и активации ALX / FPR: липоксин A4 = липоксин, запускаемый аспирином A4>лейкотриен C4 = лейкотриен D4 >>15-дезокси-LXA4>>N-формилметионин-лейцилфенилаланин (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=223}. Активация ALX / FPR2 липоксинами связана с противовоспалительным ответом клеток-мишеней и тканей. Рецепторы, которые связываются и реагируют на широкий спектр лигандов с таким, казалось бы, различным структурным сходством, как у ALX / FPR, часто называют неразборчивыми.

Резолвин Es:

• CMKLR1 - CMKLR1 ; CMKLR1, также называемый хемокиноподобным рецептором 1 или ChemR23, является рецептором для эйкозаноидов резольвина E1 и 18S-резолвина E2 (см. специализированные про-разрешающие медиаторы ), а также для чемерин, белок адипокин ; относительная эффективность связывания и активации CMKLR1: резолвин E1>C-концевой пептид хемерина>18R-гидрокси-эйкозапентаеновая кислота (18R-EPE)>эйкозапентаеновая кислота (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward ? objectId = 79 ). Очевидно, резольвины активируют этот рецептор иначе, чем хемерин: резольвины действуют через него, подавляя, в то время как через него действует хемерин, стимулируя провоспалительные реакции в клетках-мишенях

Оксоэйкозаноид :

• Оксоэйкозаноидный (OXE) рецептор 1 - ОКСЕР1 ; OXER1 является рецептором для 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты (5-оксо-ETE), а также некоторых других эйкозаноидов и длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, которые содержат 5-гидрокси- или 5-оксо-остаток (см. 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ); относительные способности последних метаболитов связывать и активировать OXER1 следующие: 5-оксоикозатетраеновая кислота>5-оксо-15-гидроксиэйоксатетраеновая кислота>5S-гидроперокси-эйкозатетраеновая кислота>5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ; 5-оксо-эйкозатриеновая и 5-оксо-октадекадиеновая кислоты аналоги 5-оксо-ETE столь же эффективны, как 5-оксо-ETE в стимуляции этого рецептора (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward ? objectId = 271 ). Активация OXER1 связана с провоспалительными и проаллергическими реакциями клеток и тканей, а также с пролиферацией различных линий раковых клеток человека в культуре.

Простаноиды и рецепторы простагландина

Простаноиды - это простагландины (PG), тромбоксаны (TX) и простациклины (PGI). Семь структурно связанных простаноидных рецепторов делятся на три категории в зависимости от путей активации клеток и активности, которую они регулируют. Релаксантные простаноидные рецепторы (IP, DP1, EP2 и EP4) повышают клеточные уровни цАМФ ; сократительные простаноидные рецепторы (TP, FP и EP1) мобилизуют внутриклеточный кальций; а ингибирующий простаноидный рецептор (EP3) снижает уровни цАМФ. Последний простаноидный рецептор, DP2, структурно связан с классом рецепторов хемотаксиса и в отличие от других простаноидных рецепторов опосредует эозинофил, базофил и T Хемотаксические ответы хелперных клеток (тип Tdiv class="ht"). Простаноиды, особенно PGE2 и PGI2, являются известными регуляторами воспаления и аллергических реакций, как это определено исследованиями, в основном на животных моделях, но также как предполагают исследования с тканями человека и, в некоторых случаях, с людьми.

• PGD 2 : DP- (PGD 2) (PGD 2 рецептор )
  • DP1(PTGDR1 ) - PTGDR1 ; DP1 является рецептором для простагландина D2 ; относительные силы связывания и активации DP1 для следующих простаноидов составляют: PGD2>>PGE2>PGF2α>PGI2 = TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338 ). Активация DP2 связана с развитием воспалительного процесса и ранней стадией аллергических реакций; однако в ограниченном наборе обстоятельств активация DP1 может уменьшать воспалительные реакции.
  • DP2(PTGDR2 ) - PTGDR2 ; DP2, также называемый CRTH2, является рецептором простагландина D2; относительные силы связывания и стимуляции PD2: PGD2>>PGF2α, PGE2>PGI2 = TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=339familyId=58familyType=GPCR ). В то время как активация DP1 вызывает хемотаксис провоспалительных клеток, таких как базофилы, эозинофилы и Т-клеточные лимфоциты, его делеция у мышей связана со снижением острых аллергических ответов на модели грызунов. Это и другие наблюдения позволяют предположить, что DP2 и DP1 действуют, чтобы противодействовать друг другу.
• PGE 2 : EP- (PGE 2) (PGE 2 рецептор )
  • EP1- (PGE 2) (PTGER1 ) - PTGER1 ; EP1 является рецептором для простагландина E2 ; относительные силы в связывании и стимуляции EP1 участвуют PGE2>PGF2α = PGI2>PGD2 = TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346familyId=58familyType=GPCR ). Активация EP1 связана с с развитием воспаления, особенно в области восприятия боли на основе воспаления, и астмы, особенно в области сужения дыхательных путей.
  • EP2- (PGE 2) (PTGER2 ) - PTGER2 ; EP2 представляет собой рецептор простагландина E2; относительная сила связывания и стимуляции EP2 равна PGE2>PGF2α = PGI2>PGD2 = TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/ GRAC / ObjectDisplayForward? ObjectId = 341 ). Активация EP2 связана с подавлением воспаления и воспаления. ион-индуцированные реакции фиброза легких, а также аллергические реакции.
  • EP3- (PGE 2) (PTGER3 ) - PTGER3 ; EP3 - рецептор простагландина E2; относительная эффективность связывания и стимуляции EP3 составляет PGE2>PGF2α = PGI2>PGD2 + TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=342 ). Активация EP3 связана с подавлением ранней и поздней фаз аллергических реакций; Активация EP3 также отвечает за фебрильные реакции на воспаление.
  • EP4- (PGE 2) (PTGER4 ) - PTGER4 ; EP4 - рецептор простагландина E2; относительные силы связывания и стимуляции EP4 составляют PGE2>PGF2α = PGI2>PGD2 = TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343 ). Активация EP4, особенно в сочетании с EP2, имеет решающее значение для развития артрита в различных моделях животных.
• PGF 2α : FP- (PGF 2α) (PTGFR ) - PTGFR ; FP - рецептор для простагландина F2 альфа ; относительные силы связывания и стимуляции FP составляют PGF2α>PGD2>PGE2>PGI2 = тромбоксан А2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=344 ). Этот рецептор является наименее селективным из простаноидных рецепторов, поскольку и PGD2, и PGE2 связываются и стимулируют его с активностью, близкой к PGF2α. FP имеет два варианта сращивания , FPa и FPb, которые различаются длиной их С-конца хвостов. PGF2α-индуцированная активация FP оказывает провоспалительное действие, а также играет роль в овуляции, лютеолизе, сокращении гладких мышц матки и начале родов. Аналоги PGF2α были разработаны для синхронизации течки, абортов у домашних животных, влияния на репродуктивную функцию человека и снижения внутриглазного давления при глаукоме.
• PGI 2(простациклин ): IP- (PGI 2) (ПТГИР ) - ПТГИР ; IP - рецептор для простациклина I2; относительная эффективность связывания и стимуляции IP составляет: PGI2>>PGD2 = PGE2 = PGF2α>TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=345 ). Активация IP связана с повышением проницаемости капилляров при воспалении и аллергических реакциях, а также с частичным подавлением экспериментального артрита на животных моделях. IP экспрессируется по крайней мере в трех альтернативно сплайсированных изоформах, которые различаются длиной своего С-конца и которые также активируют разные клеточные сигнальные пути и ответы.
• TXA 2(тромбоксан ): TP- (TXA 2) (TBXA2R ) - TBXA2R ; TP - рецептор для тромбоксана A2 ; относительная эффективность связывания и стимуляции TP равна TXA2 = PGH2>>PGD2 = PGE2 = PGF2α = PGI2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346familyId=58familyType=GPCR ). В дополнение к PGH2 было обнаружено, что несколько изопростанов являются мощными стимуляторами и частично действуют через TP. Рецептор ТР экспрессируется в большинстве типов клеток человека в виде двух альтернативно сплайсированных изоформ, рецептора ТР-α и рецептора ТР β, которые различаются по длине их С-концевого хвоста; эти изоформы связываются с различными G-белками, подвергаются гетеродимеризации и, таким образом, приводят к различным изменениям внутриклеточной передачи сигналов (у мышей экспрессируется только рецептор TP α). Активация TP посредством TXA2 или изопростанов связана с провоспалительными ответами в клетках, тканях и моделях на животных. Активация TP также связана с стимулированием агрегации тромбоцитов и, следовательно, свертывания крови и тромбоза.

• «Лейкотриеновые рецепторы «. База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
• «Простаноидные рецепторы». База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
• Eicosanoid + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)