Динутуксимаб

Динутуксимаб (Ch14.18, торговое название Unituxin ) и Динутуксимаб бета (торговое название Qarziba ) представляют собой моноклональные антитела, используемые в качестве лечения второй линии для детей с нейробластомой высокого риска . Каждое антитело состоит из компонентов мыши и человека и нацелено на гликолипид GD2, экспрессируемый на клетках нейробластомы и на нормальных клетках нейроэктодермального происхождения, включая центральная нервная система и периферические нервы. Они отличаются тем, что динутуксимаб производится с использованием клеток мыши, а динутуксимаб бета производится с использованием клеток хомяка. Режим дозирования отличается, динутуксимаб назначается в комбинации с фактором, стимулирующим колонии гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF), интерлейкином-2 (IL-2) и 13- цис-ретиноевую кислоту (RA), тогда как динутуксимаб бета можно назначать отдельно.

Они оба вызывают серьезные побочные эффекты, включая сильную боль, которую необходимо контролировать с помощью морфина, и высокий риск инфузионной реакции, которую необходимо контролировать с помощью антигистаминных и антигистаминных препаратов. -воспалительные препараты. Оба они работают, связываясь с нейронами и заставляя иммунную систему организма разрушать их.

Динутуксимаб получил разрешение на продажу в США и Европейском Союзе в марте 2015 года; разрешение на маркетинг было отозвано в 2017 году. Динутуксимаб бета получил разрешение на маркетинг в Европе в 2017 году. Антитело первоначально называлось Ch14.18 и было обнаружено группой из Калифорнийского университета в Сан-Диего во главе с Алисой Ю; это антитело и некоторые другие были представлены в клинических испытаниях, финансируемых Национальным институтом рака.

• 1 Использование в медицинских целях
• 2 Побочные эффекты
• 3 Фармакология
• 4 Химия
• 5 История
• 6 Ссылки
• 7 Внешние ссылки

Динутуксимаб используется в качестве постконсолидационной терапии у детей с высоким риском нейробластомы в комбинации с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, интерлейкином-2, 13-цис-ретиноевая кислота. Он назначается пациентам, прошедшим индукционную терапию и консолидирующую терапию (аутологичная трансплантация костного мозга и дистанционная лучевая терапия) в рамках стандартной терапии впервые выявленной нейробластомы высокого риска. Его вводят внутривенно, от десяти до двадцати часов, четыре дня подряд. Он также используется в качестве второй линии для лечения рецидивирующей / рефрактерной нейробластомы в сочетании с химиотерапией и GM-CSF.

Динутуксимаб бета также используется в качестве терапии второй линии для детей с нейробластомой высокого риска; он был протестирован и используется с более длительным и медленным режимом дозирования и применяется отдельно, хотя его можно комбинировать с ИЛ-2, если требуется более сильный иммунный ответ.

Морфин вводят до, во время и в течение двух часов после инфузии динутуксимаба и динутуксимаба бета для снятия сильной боли, которую вызывает этот препарат. Антигистаминные и противовоспалительные средства также назначаются до, во время и после реакции на инфузию.

Беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть, не следует принимать динутуксимаб или динутуксимаб бета, потому что это очень вероятно. причинить вред плоду.

На этикетке динутуксимаба в США есть предупреждения в виде черного ящика для опасных для жизни реакций на инфузию и нейротоксичности, поскольку он вызывает тяжелую невропатическая боль и может вызвать тяжелую сенсорную невропатию и тяжелую периферическую моторную нейропатию. Динутуксимаб бета также имеет эти побочные эффекты.

Более 25% детей, принимавших эти препараты, испытывали боль, лихорадку, крапивницу, рвоту, диарею, угнетение костного мозга, что приводило к потере тромбоцитов и красной крови клетки, лейкоциты и альбумин, гипотензия, электролитный дисбаланс, включая низкий уровень натрия, калия и кальция, повышенный уровень трансаминаз, инфузионные реакции и синдром утечки капилляров.

Другие распространенные побочные эффекты включают задержку мочи в течение недель или месяцев после приема лекарств, белок в моче, нечеткость зрения или расширение зрачков, инфекции, отек, высокое кровяное давление, кровотечение, которое не прекращается, тахикардию и увеличение веса.

Динутуксимаб и динутуксимаб бета работают, связываясь с GD2, гликолипидом, обнаруженным на клетках, происходящих из нейроэктодермы во время пренатальное развитие, включая нейроны в центральной нервной системе и в периферической нервной системе. Клетки нейробластомы также имеют это. Когда динутуксимаб связывается с любой клеткой, имеющей GD2, эта клетка разрушается посредством клеточно-опосредованной цитотоксичности и комплемент-зависимой цитотоксичности.

В клинических испытаниях динутуксимаба максимальная концентрация в плазме составляла 11,5 мкг / мл; среднее распределение объема в установившемся состоянии составляло 5,4 л; скорость клиренса составила 0,21 л / день; и средний период полувыведения составлял 10 дней.

Ch14.18 представляет собой химерное моноклональное антитело, в котором вариабельные области тяжелой и легкой цепей происходят от мыши с константной областью человека для тяжелой цепи IgG1 и легкой цепи каппа.

Версия динутуксимаба, производимая United Therapeutics и продаваемая под торговой маркой Unituxin, производится посредством промышленной ферментации с использованием линии клеток мышиной миеломы, SP2 / 0. Версия, продаваемая EUSA для апейрона, называется в целом динутуксимаб бета и продается под торговой маркой Isquette и производится из клеток яичника китайского хомячка.

Динутуксимаб (первоначально назывался Ch14.18) был обнаружен группой из Калифорнийского университета в Сан-Диего во главе с Алисой Ю; это антитело и некоторые другие были представлены в клинических испытаниях, финансируемых Национальным институтом рака. NCI производил mAb для фазы III испытания Ch14.18 в комбинации с GM-CSF и IL-2, которое было остановлено из-за очевидной эффективности; результаты были опубликованы в 2009 году. К тому времени ни одна компания не предложила получить одобрение FDA и коммерциализировать препарат, поэтому NCI продолжала производить его и делала доступным для использования из соображений сострадания. В 2010 году NCI подписал соглашение с United Therapeutics, в соответствии с которым компания взяла на себя производство и вывела лекарство на рынок.

Тем временем в Европе онкологи и защитники интересов пациентов хотели, чтобы лекарство было доступно в Европе. и приложили усилия, чтобы получить клеточную линию, использованную для ее изготовления, от United Therapeutics и исходной лаборатории в самом NCI; когда эти попытки не увенчались успехом, они обратились к группе в Memorial Sloan Kettering, которая создала mAb против GD2 и делала в MSK для введения пациентам, но это тоже не сработало. Лаборатория Детского научно-исследовательского института рака в Вене в сотрудничестве с сетью европейских онкологов разработала mAb против GD2, которое было произведено в клетках CHO, и к 2011 году оно проходило клинические испытания фазы III, и институт получил лицензию. свои права на Apeiron, местную биотехнологическую компанию.

FDA одобрило заявку United Therapeutics в марте 2015 года, как и Европейское агентство по лекарственным средствам.

В 2017 году United Therapeutics отозвала европейское разрешение на продажу, и сказал, что у него возникли проблемы с производством препарата в количестве, достаточном для продажи в Европе.

В октябре 2016 года Apeiron передал права на Ch14.18 британской биотехнологической компании EUSA, а в мае 2017 года Apeiron и EUSA получило одобрение EMA для выхода на рынок Ch14.18, к тому времени названного динутуксимаб бета.

• «Динутуксимаб». Информационный портал о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.