Войти
![7H-Benzo [c] fluorene](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4f/Benzocfluorene.svg/220px-Benzocfluorene.svg.png) | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название IUPAC 7H-Бензо [c] флуорен | |
| Другие названия Тетрацикло [8.7.0.0.0] гептадека-1,3,5,7,9,12,14,16-октаен | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ChEBI | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.005.372  |
| Номер EC |
|
| KEGG | |
| PubChem CID | |
| UNII | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| Свойства | |
| Химическая формула | C17H12 |
| Молярная масса | 216,283 г · моль |
| Плотность | 1,185 г / см |
| Температура плавления | 125–127 ° C (257–261 ° F; 398–400 K) прогнозируемая |
| Точка кипения | прогнозируемая 398 ° C (748 ° F; 671 K) |
| Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 Y (что такое ?) | |
| Ссылки в ink | |
Бензо [c] флуорен представляет собой полициклический ароматический углеводород (ПАУ) w с мутагенной активностью. Он является компонентом каменноугольной смолы, сигаретного дыма и смога и считается основным источником его канцерогенных свойств. Мутагенность бензо [c] флуорена в основном объясняется образованием метаболитов, которые являются реактивными и способны образовывать аддукты ДНК. Согласно KEGG это канцероген группы 3 (не классифицируется по его канцерогенности для человека). Другие названия бензо [c] флуорена: 7H-бензо [c] флуорен, 3,4-бензофлуорен и NSC 89264.
Структура бензо [c] флуорена изображена на информационное окно справа. Это молекула, производная от ароматического флуорена с дополнительным бензольным кольцом. Это бензольное кольцо присоединено к атомам углерода 3 и 4 молекулы производного флуорена. Трехмерная структура бензо [c] флуорена также изображена в информационном окне справа. Он в основном плоский, потому что состоит из 3 ароматических колец. Только 2 атома водорода в 5-м кольце ориентированы в трехмерной плоскости.
Пример аддукта ДНК (в центре), в данном случае метаболита бензо [a] пирена, другой PAH.Бензо [c] флуорен встречается в гудроне естественным образом, но его также можно синтезировать вручную в четырехстадийном процессе, который изображен на рисунке ниже. Исходным продуктом является 1-инданон (1). Он бромируется в реакции замещения на 3-броминданон (2) с использованием реагента N-бромсукцинимид. Это вещество дегидробромировано до 2H-инден-1-она (3) с использованием реагента триэтиламин. Бензо [c] флуоренон-9 (4) образуется в результате самоконденсации 2H-инден-1-она при нагревании. Конечной стадией является восстановление этого соединения с помощью гидразингидрата с образованием бензо [c] флуорена (5).
Синтез бензо [c] флуорена Обычно канцерогенез ПАУ включает активацию ферментом P-450 в метаболиты эпоксида диола с кольцом эпоксида в районе залива или фьорда. Эти метаболиты диолэпоксида реакционноспособны и способны образовывать аддукты ДНК (см. Изображение рядом). В то время как бензо [c] флуорен не имеет области залива или фьорда, он претерпевает аналогичное преобразование с областью псевдо залив, которая вместо этого реагирует. Предполагается, что задействованный тип цитохрома P 450 представляет собой CYP1A1.
биотрансформация изображена на изображении ниже. Сначала бензо [c] флуорен (1) превращается в транс-3,4-дигидродиол (2). Это вещество преобразуется с помощью CYP1A1 в высококанцерогенные метаболиты антидиолепоксид (3) и синдиолепоксид (4).
Метаболизм бензо [c] флуорена Бензо [c] флуорен и ПАУ в целом в основном абсорбируются при приеме внутрь, вдыхании и контакте с кожей. Кроме того, в зависимости от транспортного средства (транспортная среда), в котором находятся ПАУ, процент поглощения может различаться. Проглатывание бензо [c] флуорена делает его сильнодействующим канцерогеном легких. В частности, бензо [c] флуорен лучше всасывается в легких.
После всасывания бензо [c] ] флуорен проникает в лимфу, циркулирует в крови и метаболизируется. Распределение ПАУ зависит от их липофильности, и, вероятно, бензо [c] флуорен может легко проходить через клеточную мембрану из-за этой липофильности. Это было доказано для подобных веществ, таких как флуорен и флуорантен, но еще не исследовано для бензо [c] флуорен.
Бензо [c] флуорен метаболизируется в основном ферментами CYP в печени. Есть также свидетельства того, что в легких образуется большее количество метаболитов, что может объяснить, почему бензо [c] флуорен является таким сильнодействующим канцерогеном. Возможно, что бензо [c] флуорен может иметь уникальный (и до сих пор неизвестный) механизм активации или транспортировки, который объясняет, почему легкие являются мишенью. Начальные этапы метаболизма, фаза I биотрансформации, описаны выше.
Для многих ПАУ было доказано, что в фазе II они конъюгированы с глюкуронидом, сульфатом или глутатионом.. Для бензо [c] флуорена необходимы дополнительные исследования по этой теме. Глюкуронидные и сульфатные конъюгаты метаболитов ПАУ обычно выводятся с желчью и мочой. Конъюгаты глутатиона далее метаболизируются в почках до меркаптуровой кислоты и выводятся с мочой. Гидроксилированные метаболиты ПАУ выводятся с мочой человека как в виде свободных гидроксилированных метаболитов, так и в виде гидроксилированных метаболитов, конъюгированных с глюкуроновой кислотой и сульфатом.
Канцерогенные метаболиты бензо [c] флуорен связывается с ДНК, что включает раскрытие эпоксидного кольца в бензо [c] флуореновых анти- и синдиолепоксидах. Метаболиты бензо [c] флуорена связываются с ДНК пока неизвестным образом.
Когда аддукт ДНК образуется в месте, критическом для регуляции дифференцировки или роста клеток, он может вызвать рак. Если аберрация в ДНК плохо восстанавливается с помощью NER, во время репликации клеток произойдет мутация . Кроме того, известно, что наиболее затронутыми являются клетки с быстрой репликацией, такие как костный мозг, кожа и легочная ткань, тогда как ткани с более медленной скоростью обновления, такие как печень, менее восприимчивы.
Воздействие в бензо [c] флуорен in vivo приводит к индукции, главным образом, опухолей легких, где он действует как аддуктор ДНК. Опухоли легких возникают после местного применения у мышей каменноугольной смолы, а также при ее приеме внутрь. Ожидается, что помимо его участия в опухолях легких, бензо [c] флуорен и его метаболиты будут участвовать в образовании различных опухолей. Образование аддуктов ДНК в опухолях груди, гепатоме и аденокарциноме толстой кишки человека с помощью этих метаболитов было показано in vitro. Эти аддукты и аддукты, которые наблюдались в опухолях легких у мышей, были подобны, что подтверждает гипотезу о том, что клетки человека способны образовывать мутагенные метаболиты.
Бензо [c] флуорен принадлежит к группе соединений, называемых полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ). ПАУ и их производные повсеместно встречаются в окружающей среде, и они производятся в нескольких промышленных и процессах горения.
Рабочие в отраслях или отраслях, использующие или производящие уголь, сырую нефть или угольные продукты подвергаются наибольшему риску воздействия ПАУ. Как правило, ПАУ образуются во время этих промышленных процессов в результате неполного сгорания или пиролиза органических веществ. Чем выше температура, тем больше образуется ПАУ.
Некоторые из этих ПАУ, такие как бензо [c] флуорен, являются канцерогенами и мутагенами и действуют как возможные эндокринные разрушители. Чтобы оценить последствия для здоровья, возникающие в результате воздействия ПАУ и бензо [c] флуорена, необходимо определить концентрацию этих соединений в атмосфере. Это было сделано в исследовании Morisaki et al. 2016. Они сравнили концентрации различных ПАУ, включая бензо [c] флуорен, в Пекине и Канадзаве зимой и летом.
| RPF | Пекин | Канадзава | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| зима | лето | зима | лето | ||||||
| пг / м | BaPeq | пг / м | BaPeq | пг / м | BaPeq | пг / м | BaPeq | ||
| Флуорен | 0,08 | 46000 ± 28000 | 3,7 | 550 ± 140 | 0,04 | 160 ± 72 | 0,013 | 57 ± 22 | 0,005 |
| B [a ] P | 1 | 27000 ± 20000 | 26,9 | 960 ± 320 | 0,96 | 93 ± 49 | 0,093 | 99 ± 18 | 0,099 |
| B [c] F | 20 | 11000 ± 6100 | 215,5 | 40 ± 12 | 0,79 | 13 ± 5 | 0,254 | 2,7 ± 0,52 | 0,053 |
| ... | |||||||||
| Всего | 360000 ± 23000 | 292,8 | 8500 ± 2100 | 3,05 | 1600 ± 710 | 0,58 | 890 ± 170 | 0,29 | |
Исследователи скорректировали относительную мутагенность соединений по сравнению с бензо [a] пиреном. Результаты представлены в виде BaPeq, который равен концентрации соединения, умноженной на эффективность соединения по сравнению с бензо [a] пиреном (RPF). Хотя измеренные концентрации бензо [c] флуорена довольно низкие, с поправкой на мутагенность бензо [c] флуорен является наиболее важным ПАУ из тех, которые были измерены с точки зрения возможных рисков для здоровья.
В одном исследовании тест Эймса проводился с бензо [c] флуореном. Использовали два разных штамма, ТА100 и ТА98. Одна группа каждого штамма имела фракцию печени крысы, а одна группа - нет. Разница между TA100 и TA98 заключается в том, что у штамма TA98 есть мутация сдвига рамки считывания, а у TA100 есть мутация с заменой оснований. Когда количество бензо [c] флуорена увеличивается в штамме дрожжей ТА 100, количество ревертантов на чашку не увеличивается. Только в планшете со штаммом TA98, который содержал часть печени крысы, более высокая доза бензо [c] флуорена, по-видимому, соответствует большему количеству ревертантов. Это указывает на то, что бензо [c] флуорен метаболизируется ферментами в печени крысы в более сильные мутагенные соединения. Эти соединения действовали только на штамм TA98. Это указывает на то, что аддукты, образованные метаболитами бензо [c] флуорена, вызывают мутации сдвига рамки считывания, а не точечные мутации.
 |  |
| На кожу мышей наносили кривую доза-ответ бензо [c] флуорена. Данные получены из | теста Эймса бензо [c] флуорена. Данные получены из |
В одном исследовании на животных у мышей, которых кормили каменноугольной смолой, развились опухоли легких. Аддукты ДНК у этих мышей были проанализированы, и их можно было связать с бензо [c] флуореном. Это и другое подобное исследование предполагает вклад бензо [c] флуорена в канцерогенное действие каменноугольной смолы при пероральном введении.
Другое исследование показало, что бензо [c] флуорен также канцерогенен для мышей при применении местно, вызывая рак легких и кожи. По результатам этого исследования была построена кривая доза-реакция, см. Изображение выше.
На этом рисунке показан уровень аддукта ДНК после нанесения определенной дозы бензо [c] флуорена на кожу мышей. Этот уровень аналогичен в легких и в коже, что означает, что бензо [c] флуорен является системным мутагеном.
. Эффекты воздействия бензо [c] флуорена также исследовались на крысах. В одном из этих исследований было установлено, что печень является основным местом утилизации бензо [c] флуорена после однократной пероральной дозы независимо от размера дозы. Было обнаружено, что 55–69% меченого бензо [c] флуорена выводится с калом, а 8–10% выводится с мочой. Хотя бензо [c] флуорен, обнаруженный в кале, не подвергался биотрансформации, образцы мочи в основном показали полярные метаболиты бензо [c] флуорена.
