Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Резулин, Резулин, Ромозин, Носкаль |
| Беременность. категория |
|
| Способы. введения | Перорально (таблетки ) |
| код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 16–34 часа |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| Панель управления CompTox (EPA ) | |
| Формула | C24H27NO5S |
| Молярная масса | 441,54 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Плавление пои nt | от 184 до 186 ° C (от 363 до 367 ° F) |
УЛЫБКА
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Троглитазон является антидиабетическим и противовоспалительное лекарственное средство и член класса наркотиков группы тиазолидиндионов. Он был прописан людям с сахарным диабетом 2 типа.
. Он был запатентован в 1983 году и одобрен для медицинского применения в 1997 году. Впоследствии он был отозван.
Троглитазон, как и другие тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон ), действует путем активации рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR).
Троглитазон является лигандом как для PPARα, так и, что более важно, для PPARγ. Троглитазон также содержит α-токофероильный фрагмент, потенциально придающий ему витамин E -подобную активность в дополнение к его активации PPAR. Было показано, что он уменьшает воспаление : использование троглитазона было связано с уменьшением ядерного фактора каппа-B (NF-κB) и сопутствующим увеличением его ингибитора (IκB). NFκB является важным регулятором клеточной транскрипции иммунного ответа.
Запасной аптечный флакон с 30 таблетками Резулина (троглитазона) (400 мг) от Parke-Davis. Год выпуска 1997 года. Также показан один сломанный планшет. Торговая марка планшета - PD353. Он был разработан Дайичи Санкё (Япония). В Соединенных Штатах он был представлен и произведен Parke-Davis в конце 1990-х годов, но, как выяснилось, был связан с идиосинкразической реакцией, приводящей к лекарственному гепатиту.. F.D.A. врач Джон Геригиан, назначенный для оценки троглитазона, не рекомендовал его одобрение из-за потенциальной высокой токсичности для печени; Парк-Дэвис пожаловался в FDA, и Геригиан был впоследствии снят со своего поста. Группа экспертов одобрила его в январе 1997 года. Как только стало известно о распространенности побочных эффектов со стороны печени, троглитазон был изъят с рынка Великобритании в декабре 1997 года, а с рынка США в 2000 году., и вскоре после этого с рынка Японии. Он не получил одобрения в остальной Европе.
Троглитазон был разработан как первый антидиабетический препарат, механизм действия которого включает повышение чувствительности к инсулину. В то время было широко распространено мнение, что такие лекарства, устраняя первичный метаболический дефект, связанный с диабетом 2 типа, будут иметь множество преимуществ, включая предотвращение риска гипогликемии, связанного с инсулином и более ранними пероральными противодиабетическими препаратами. Кроме того, считалось, что снижение инсулинорезистентности потенциально снизит очень высокую частоту сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом.
Parke-Davis / Warner Lambert представили лекарство от диабета Rezulin для США. Обзор Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) от 31 июля 1996 г. Медицинский сотрудник, назначенный для обзора, доктор Джон Л. Геригиан, процитировал способность Резулина нанести вред печени и сердцу и поставил под сомнение его жизнеспособность в снижении уровня крови. сахар для пациентов с сахарным диабетом у взрослых, не рекомендуется одобрение препарата. После жалоб от производителя лекарств, Геригиан был удален 4 ноября 1996 г., а его отзыв был удален FDA. Геригиан и компания провели единственную встречу, на которой Геригуян использовал «несдержанный» язык; компания заявила, что ее возражения были основаны на неуместных замечаниях Геригиана. Парк-Дэвис заявил в консультативном комитете, что риск токсического действия на печень сопоставим с плацебо, и что дополнительные данные других исследований подтверждают это. По словам Питера Гётше, когда компания предоставила эти дополнительные данные через неделю после утверждения, они показали значительно больший риск токсичности для печени.
F.D.A. одобрили препарат 29 января 1997 г., а в аптеках он появился в конце марта. В то время доктор Соломон Собел, директор FDA, курирующий лекарства от диабета, сказал в интервью New York Times, что побочные эффекты троглитазона были редкими и относительно легкими.
Glaxo Wellcome PLC получил одобрение от Британского агентства по контролю за лекарственными средствами (MCA) на продажу троглитазона под названием ромозин в июле 1997 года. После сообщений о внезапной печеночной недостаточности у пациентов, получавших препарат, Parke-Davis и FDA добавили предупреждения к этикетка препарата, требующая ежемесячного контроля уровня ферментов печени. Glaxo удалила троглитазон с рынка Великобритании 1 декабря 1997 года. Glaxo получила лицензию на этот препарат у японской компании Sankyo и продавала его в Великобритании с 1 октября 1997 года.
17 мая 1998 года 55 -летняя пациентка по имени Одри Ларю Джонс умерла от острой печеночной недостаточности после приема троглитазона. Важно отметить, что за ней внимательно наблюдали врачи Национальных институтов здравоохранения в качестве участника исследования профилактики диабета Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек (NIDDK). Это поставило под сомнение эффективность стратегии мониторинга. N.I.H. ответила 4 июня, исключив троглитазон из исследования. Д-р Дэвид Дж. Грэм, F.D.A. эпидемиолог, которому была поручена оценка препарата, предупредил 26 марта 1999 г. об опасностях его использования и пришел к выводу, что наблюдение за пациентом неэффективно для защиты от печеночной недостаточности. Он подсчитал, что прием препарата может быть связан с более чем 430 печеночной недостаточностью и что пациенты подвергаются в 1200 раз большему риску печеночной недостаточности при приеме Резулина. Доктор Джанет Б. МакГилл, эндокринолог, которая участвовала в ранних клинических испытаниях Резулина в компании Warner-Lambert, написала 1 марта 2000 г. письмо сенатору Эдварду М. Кеннеди (штат Массачусетс). : «Я считаю, что компания... намеренно опустила отчеты о токсичности для печени и исказила серьезные побочные эффекты, с которыми сталкивались пациенты в своих клинических исследованиях».
21 марта 2000 г., FDA сняла препарат с рынка. Д-р Роберт И. Мисбин, FDA Медицинский работник, 3 марта 2000 г. написал сенатору Джону Эшкрофту письмо с убедительными доказательствами того, что Резулин нельзя использовать безопасно. Позже FDA пригрозило ему увольнением. К тому времени препарат был связан с 63 случаями смерти от печеночной недостаточности, а объем продаж Warner-Lambert составил более 2,1 миллиарда долларов. В 1998 году препарат стоил 1400 долларов в год на одного пациента. Компания Pfizer, которая приобрела Warner-Lambert в феврале 2000 года, сообщила, что отмена резулина обошлась в 136 миллионов долларов.
С момента отмены. В 2000 г. механизмы гепатотоксичности троглитазона были тщательно изучены с использованием различных in vivo, in vitro и компьютерных методов. Эти исследования показали, что гепатотоксичность троглитазона является результатом сочетания неметаболических и метаболических факторов. Неметаболическая токсичность - это сложная функция лекарственно-белкового взаимодействия в печени и желчевыводящей системе. Первоначально метаболическая токсичность была в значительной степени связана с образованием реактивного метаболита из тиазолидиндионовых и хромановых колец троглитазона. Более того, было высказано предположение, что образование реактивных метаболитов хинона и о-хинонметида происходит в результате метаболического окисления группы ОН хроманового кольца. Детальный квантово-химический анализ метаболических путей для троглитазона показал, что реактивный метаболит хинона образуется в результате окисления группы ОН, а реактивный метаболит с о-хинонметидом образуется в результате окисления метила (CH 3) группы орто к группе ОН хроманового кольца. Это понимание было недавно использовано при разработке новых производных троглитазона с антипролиферативной активностью в клеточных линиях рака молочной железы.
В 2009 году компания Pfizer Inc. разрешила все, кроме трех, из 35 000 исков по отозванию. лекарство от диабета Резулин на общую сумму около 750 миллионов долларов. Согласно судебным документам, компания Pfizer, которая приобрела конкурента Wyeth почти за 64 миллиарда долларов, заплатила около 500 миллионов долларов для урегулирования дел по делу Резулина, объединенных в федеральном суде Нью-Йорка. Компания также заплатила 250 миллионов долларов на урегулирование исков в суде штата. В 2004 г. было выделено 955 миллионов долларов на прекращение дел с Резулином.
