Войти
SAMPL (Статистическая оценка моделирования белков и лигандов ) - это набор сообществ- широкие слепые задачи направлены на продвижение вычислительных методов в качестве стандартных инструментов прогнозирования в рациональном дизайне лекарств. Для тестирования новейших методов моделирования был выбран широкий спектр биологически релевантных систем с различными размерами и уровнями сложности, включая белки, комплексы хозяин-гость и небольшие молекулы, подобные лекарствам. силовые поля в SAMPL. Новые экспериментальные данные, такие как аффинность связывания и энергия свободной гидратации, не разглашаются участникам до крайнего срока подачи прогнозов, так что истинная предсказательная сила методов может быть раскрытым. Самая последняя проблема SAMPL5 содержит две категории прогнозов: сродство связывания систем хозяин-гость и коэффициенты распределения подобных лекарству молекул между водой и циклогексаном. С 2008 года серия испытаний SAMPL вызвала широкий интерес ученых, занимающихся компьютерным дизайном лекарств (CADD) по всему миру, и в результате было опубликовано более 100 публикаций, многие из которых высоко цитируются.. В число нынешних организаторов SAMPL входят профессор Джон Чодера из онкологического центра Memorial Sloan Kettering, профессор Майкл К. Гилсон из Калифорнийского университета в Сан-Диего, профессор Дэвид Мобли из Калифорнийского университета в Ирвине и профессор Майкл Ширтс из Университета Калифорнии. Колорадо, Боулдер.
Задача SAMPL направлена на ускорение прогресса в разработке количественных и точных инструментов для открытия лекарств путем обеспечения проспективной проверки и тщательного сравнения вычислительных методологий и силовых полей. С течением времени компьютерные методы разработки лекарств были значительно усовершенствованы вместе с быстрым ростом возможностей высокопроизводительных вычислений. Однако их применимость в фармацевтической промышленности все еще сильно ограничена из-за недостаточной точности. Из-за отсутствия крупномасштабных перспективных проверок методы, как правило, страдают от чрезмерного соответствия уже существующим экспериментальным данным. Чтобы преодолеть это, задачи SAMPL были организованы в виде слепых тестов: каждый раз, когда новые наборы данных тщательно разрабатываются и собираются из академических или промышленных исследовательских лабораторий, а измерения публикуются вскоре после крайнего срока представления прогнозов. Затем исследователи могут сравнить эти высококачественные перспективные экспериментальные данные с представленными оценками. Ключевой акцент делается на извлеченных уроках, что позволяет участникам будущих задач извлекать выгоду из улучшений моделирования, сделанных на основе предыдущих задач.
SAMPL исторически фокусировался на свойствах систем хозяин-гость и малых молекул, подобных лекарствам. Эти простые моделирующие системы требуют значительно меньше вычислительных ресурсов для моделирования по сравнению с белковыми системами и, таким образом, обеспечивают гораздо более быструю сходимость. Между тем, благодаря тщательному проектированию, эти модельные системы можно использовать для решения одной конкретной задачи или подмножества задач моделирования. Несколько прошедших прошлых испытаний SAMPL «хозяин – гость», энергия свободной гидратации и log D выявили ограничения в обобщенных силовых полях, облегчили разработку моделей растворителей и подчеркнули важность правильного управления состояниями протонирования и солевыми эффектами.
Регистрация и участие в тестах SAMPL бесплатны. Начиная с SAMPL7, данные об участии в испытаниях публиковались на веб-сайте SAMPL, а также на странице GitHub для конкретной задачи. Инструкции, входные файлы и результаты затем были предоставлены через GitHub (более ранние задачи предоставляли контент в основном через D3R для SAMPL4-5 и другими способами для более ранних SAMPL). Участникам было разрешено отправить несколько прогнозов через веб-сайт D3R либо анонимно, либо с исследовательской аффилированностью. После задания SAMPL2 все участники были приглашены на семинары SAMPL и представить рукописи для описания своих результатов. После рецензирования полученные документы вместе с обзорными документами, в которых обобщены все представленные данные, были опубликованы в специальных выпусках.
Недавно был профинансирован проект SAMPL. от NIH (грант GM124270-01A1) на период с сентября 2018 года по август 2022 года, чтобы обеспечить разработку будущих задач SAMPL для продвижения вперед в тех областях, в которых они больше всего необходимы для моделирования. Возглавляют эту работу Дэвид Л. Мобли (Калифорнийский университет в Ирвине) с соисследователями Джоном Д. Чодера (MSKCC), Брюсом К. Гиббом (Тулейн) и Лайлом Айзексом (Мэриленд). В настоящее время задачи и семинары проводятся в партнерстве с финансируемым Национальным институтом здравоохранения Ресурсом данных о дизайне лекарств, но со временем ситуация, вероятно, изменится, поскольку финансирование двух проектов не совмещено.
Финансирование также позволило расширить сферу применения SAMPL; через SAMPL6 его роль в первую очередь рассматривалась как сосредоточенная на физических свойствах, при этом D3R справлялся с проблемами белок-лиганд. Тем не менее, финансируемые усилия расширили свой фокус, включив системы, которые будут способствовать улучшениям в моделировании, включая потенциально подходящие системы белок-лиганд. Это по-прежнему отличается от D3R, который основан на переданных наборах данных, представляющих фармацевтический интерес, тогда как задачи SAMPL специально разработаны для решения конкретных задач моделирования.
Первое упражнение SAMPL, SAMPL0 (2008), было сосредоточено на предсказании энергий, свободных от сольватации, для 17 небольших молекул. Группа исследователей из Стэнфордского университета и ученые из OpenEye Scientific Software провели расчеты. Несмотря на неформальный формат, SAMPL0 заложил основу для следующих задач SAMPL.
Задачи SAMPL1 (2009 г.) и SAMPL2 (2010 г.) были организованы OpenEye и продолжали фокусироваться на прогнозировании энергий, свободных от сольватации, для малых молекул, подобных лекарствам. Были также предприняты попытки предсказать аффинность связывания, позы связывания и соотношения таутомеров. Обе задачи привлекли значительное участие ученых-вычислителей и исследователей из академических кругов и промышленности.
Наборы слепых данных для аффинности связывания хозяин-гость были впервые представлены в SAMPL3 (2011-2012), наряду с энергиями свободной сольватации для малых молекул и связыванием данные о сродстве для 500 фрагментарных ингибиторов тирозина. Все три молекулы-хозяина принадлежали к семейству кукурбитурила. Задача SAMPL3 получила 103 заявки от 23 исследовательских групп со всего мира.
В отличие от трех предыдущих мероприятий SAMPL, мероприятие SAMPL4 (2013–2014 гг.) Координировалось академическими исследователями при материально-технической поддержке OpenEye. Наборы данных в SAMPL4 состояли из аффинностей связывания для систем хозяин-гость и ингибиторов интегразы ВИЧ, а также из энергий малых молекул без гидратации. Молекулы-хозяева включали кукурбит [7] урил (CB7) и. В испытании по гидратации SAMPL4 участвовало 49 заявок от 19 групп. По сравнению с SAMPL3 участие гостя-хозяина также значительно выросло. Семинар проводился в Стэнфордском университете в сентябре 2013 года.
Проблемы белок-лиганд были отделены от SAMPL в SAMPL5 (2015-2016) и распространены как новые (D3R). SAMPL5 позволил участникам сделать предсказания аффинности связывания трех наборов систем хозяин-гость: ациклического производного CB7 и двух хозяев из семейства октановых кислот. Участникам также было предложено представить прогнозы энтальпий связывания. Был протестирован широкий спектр вычислительных методов, включая теорию функционала плотности (DFT), молекулярную динамику, стыковку и метадинамику. Прогнозы с коэффициентом распределения были введены впервые, получив в общей сложности 76 представлений от 18 исследовательских групп или ученых для набора из 53 небольших молекул. Семинар прошел в марте 2016 года в Калифорнийском университете, Сан-Диего в рамках семинара D3R. Наиболее эффективные методы в тесте "хозяин-гость" дали обнадеживающие, но несовершенные корреляции с экспериментальными данными, сопровождаемые большими систематическими сдвигами по сравнению с экспериментом.
Тестовые системы SAMPL6 включают тыквенный [ 8] урил, окта-кислота, тетра-эндо-метилокта-кислота и ряд фрагментарных небольших молекул. Задачи хост-гость, конформационная выборка и предсказание pKa SAMPL6 теперь закрыты. Семинар SAMPL6 проводился совместно с семинаром D3R 22 и 23 февраля 2018 г. в Институте океанографии Скриппса, Ла-Хойя, Калифорния (https://drugdesigndata.org//about/d3r-2018-workshop) и недавний специальный выпуск SAMPL журнала Computer Aided Molecular Design сообщил о многих результатах. Задача SAMPL6 Part II была сосредоточена на небольшом наборе прогнозов коэффициента разделения октанол-вода , за которым последовал виртуальный семинар 16 мая 2019 г. и совместный семинар D3R / SAMPL в Сан-Диего, 22-23 августа., 2019, непосредственно перед Национальным собранием ACS в Сан-Диего. О результатах планируется сообщить в специальном выпуске или специальном разделе JCAMD. Входные данные SAMPL6 и (результаты по мере завершения компонентов задачи) доступны через SAMPL6 репозиторий GitHub.
SAMPL7 снова включает вызовы хост-гость и вызов физических свойств. Также была включена проверка связывания белок-лиганд на фрагментах PHIPA. Связывание хозяин-гость сфокусировано на связывании нескольких небольших молекул с окта-кислотой и экзо-окта-кислотой; связывание двух соединений с рядом производных циклодекстрина; и связывание серии небольших молекул с «гостем» в виде зажима, известным как TrimerTrip. Состоялся виртуальный семинар SAMPL7, и доступен онлайн. Проблема физических свойств SAMPL7 в настоящее время продолжается. Планы проведения очного семинара EuroSAMPL осенью 2020 года сорвались из-за COVID-19, и семинар проводится виртуально. Входные данные SAMPL7 и (результаты по завершении компонентов задачи) доступны через SAMPL6 репозиторий GitHub.
Первая фаза SAMPL8 фокусируется на прогнозировании связывания хоста-гостя с CB8 наркотиками, вызывающими злоупотребление., как подробно описано в репозитории SAMPL8 GitHub. Остальные компоненты SAMPL8 все еще разрабатываются.
SAMPL планирует и дальше уделять основное внимание прогнозированию физических свойств, включая значения logP и logD, прогноз pKa связывание хозяин-гость и другие свойства, а также расширение для включения компонента белок-лиганд. Планируется, что некоторые данные будут собирать непосредственно соисследователи SAMPL (Чодера, Гибб и Айзекс), но также предлагаются отраслевые партнерства и стажировки.
