NEDD4

убиквитин-протеинлигаза E3 NEDD4, также известная как нервная клетка-предшественник, экспрессирующая подавленный в процессе развития белок 4 (NEDD4) - это фермент, который у людей кодируется геном NEDD4 ..

NEDD4 представляет собой фермент убиквитинлигазы E3 , который нацелен на белки для убиквитинирования. NEDD4 является высококонсервативным геном у эукариот и является одним из основателей семейства NEDD4 убиквитинлигаз E3 HECT, состоящего из 9 членов у людей [NEDD4 (этот ген), NEDD4-2 (NEDD4L ), ITCH, SMURF1, SMURF2, WWP1, WWP2, NEDL1 (HECW1 ) и NEDDL2 (HECW2 )]. NEDD4 регулирует большое количество мембранных белков, таких как ионные каналы и мембранные рецепторы, посредством убиквитинирования и эндоцитоза.

Белок NEDD4 широко экспрессируется, и было предсказано или продемонстрировано, что большое количество белков связывается in vitro. In vivo NEDD4 участвует в регуляции разнообразных процессов, включая передачу сигналов инсулиноподобного фактора роста, архитектуру нейронов и образование почки вируса. NEDD4 является важным белком для развития и выживания животных.

• 1 Структура
• 2 Экспрессия
• 3 Функция
• 4 Регуляция
• 5 Физиологическое значение
• 6 Вирусный буддин
• 7 Примечания
• 8 Ссылки
• 9 Внешние ссылки

Белок NEDD4 имеет модульную структуру, которая является общей для семейства NEDD4, состоящей из амино-концевого С2 кальций-зависимого связывания фосфолипидов. домен, 3-4 домена белок-белкового взаимодействия WW и карбоксиконцевой каталитический HECT-убиквитинлигазный домен. Домен C2 нацеливает белки на фосфолипидную мембрану, а также может участвовать в нацеливании на субстраты. Домены WW взаимодействуют с богатыми пролином мотивами PPxY в белках-мишенях, чтобы опосредовать взаимодействия с субстратами и адаптерами. Каталитический домен HECT образует тиоэфирную связь с активированным убиквитином, переданным от фермента, конъюгированного с убиквитином E2, перед переносом убиквитина непосредственно на конкретный субстрат.

Ген NEDD4 человека расположен на хромосоме 15q21.3 и состоит из 30 экзонов, которые транскрибируют пять вариантов белка NEDD4, все из которых различаются по домену C2, но имеют 100% идентичность от первого WW-домена до конца белка. Ген Nedd4 мыши расположен на хромосоме 9. NEDD4 представляет собой белок размером 120 кДа, который экспрессируется в большинстве тканей, включая мозг, сердце, легкие, почки и скелетные мышцы. Белок NEDD4 локализуется в цитоплазме, главным образом в перинуклеарной области и на периферии цитоплазмы.

In vitro было показано, что NEDD4 связывает и убиквитинирует ряд ионных каналов и мембранных транспортеров, в результате чего в их последующем эндоцитозе и деградации протеасомами, включая эпителиальный натриевый канал (ENaC), потенциал-управляемые кальциевые и потенциал-управляемые натриевые каналы.

NEDD4 опосредует убиквитинирование и последующее подавление компонентов эпидермального роста сигнальный путь фактора (EGF), такого как рецепторы EGF HER3 и HER4 и ACK.

Рецептор 1 фактора роста фибробластов (FGFR1) подвергается NEDD4-опосредованному убиквитинированию и понижающей регуляции и содержит новый сайт (VL * ** PSR), который связывает домен C2 и WW3 NEDD4.

Существует роль NEDD4 в почковании вируса через убиквитинирование белков вирусного матрикса для ряда вирусов, и NEDD4 также взаимодействует с компонентами эндоцитоза. требуется оборудование для отпочкования.

NEDD4 также может функционировать независимо от своей активности убиквитинлигазы. NEDD4 взаимодействует с VEGFR2, что приводит к деградации VEGFR2 независимо от того, является ли домен HECT каталитически активным.

NEDD4 может связывать и убиквитинировать эпителиальный натриевый канал (ENaC), что приводит к подавлению активности натриевых каналов. Однако исследования in vivo показали, что член семейства NEDD4, NEDD4-2, является основной лигазой, ответственной за регуляцию ENaC.

Активность NEDD4 может регулироваться с помощью аутоингибирования, посредством чего домен C2 связывается с доменом HECT для создания ингибирующей конформации белка. Эта аутоингибиторная конформация может быть нарушена присутствием кальция, белками, которые связываются с NEDD4, чтобы предотвратить эту конформацию, или фосфорилированием NEDD4 по определенным остаткам тирозина для активации активности убиквитинлигазы NEDD4.

NDFIP1 и Белки NDFIP2 действуют как адаптерные белки, которые могут способствовать связыванию NEDD4 с субстратами, лишенными мотивов PY, а также играть роль в связывании NEDD4 для отмены аутоингибирования. NDFIP1 может также регулировать рекрутирование NEDD4 в экзосомы для секреции.

Окислительный стресс индуцирует активацию транскрипции NEDD4 через фактор транскрипции FOXM1B. Передача сигналов Ras также активирует транскрипцию NEDD4.

In vivo NEDD4 участвует в регуляции передачи сигналов инсулина и инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), регулируя количество рецептора инсулина (IR) и рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) на поверхности клетки.

Делеция NEDD4 у мышей приводит к уменьшению количества эффекторных Т-клеток и более медленному Т-клеточный ответ на антиген, предполагающий, что NEDD4 может функционировать, превращая наивные Т-клетки в активированные Т-клетки.

NEDD4 играет важную роль в развитии нейронов и отвечает за образование и ветвление дендритов в нейроны, образуя сигнальный комплекс с TINK и Rap2A. Он также необходим для правильного формирования и функционирования нервно-мышечных соединений и нормального количества клеток краниального нервного гребня, мотонейронов и аксонов.

Было показано, что NEDD4 взаимодействует с белком-супрессором опухоли PTEN и убиквитинирует in vitro, в результате протеасомной деградации или торговли PTEN. Роль NEDD4 in vivo в регуляции PTEN менее ясна. Есть некоторые свидетельства, полученные от мышей с дефицитом NEDD4, что NEDD4 не нацелен на PTEN для деградации или трафика. Однако в других моделях in vivo и во многих линиях раковых клеток человека NEDD4 действительно отвечает за деградацию PTEN. NEDD4-регуляция PTEN может происходить только в определенных биологических контекстах.

Роль NEDD4 в негативной регуляции белков-супрессоров опухолей согласуется с частой сверхэкспрессией NEDD4 при многих различных типах рака человека. Снижение уровней NEDD4 также было связано с некоторыми видами рака, включая нейробластому и рак поджелудочной железы, где NEDD4 непосредственно нацелен на соответствующие онкопротеины N-Myc и c-Myc, связанные с этими видами рака, для деградации.

NEDD4 захватывается различными вирусными белками, такими как UL56 из вируса простого герпеса 2, протеином VP40 из вируса Эбола и другими. Этот захват помогает вирусам захватить путь ESCRT, который важен для успешного отпочкования вирионов из плазматической мембраны. Механизм захвата происходит через Короткий линейный мотив мимикрии. В случае NEDD4 вирусные белки имитируют мотив узнавания PPxY доменов WW, которые являются частью NEDD4.

• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P46934 (убиквитин-протеинлигаза E3 NEDD4) в PDBe-KB.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте