Войти
| Джанет Литстер Райдаут | |
|---|---|
| Родилась | 6 января 1939 г.. Беннингтон, Вермонт, США |
| Гражданство | Американец |
| Alma mater | Маунт-Холиок, Государственный университет Нью-Йорка, Буффало |
| Известен как | применение AZT к ВИЧ |
| Научная карьера | |
| Сфера | органическая химия ; нуклеозид химия |
| Учреждения | Берроуз Велком, Inspire Pharmaceuticals |
| Влияния | Гертруда Элион |
Джанет Райдаут - химик-органик и один из ученых, открывших, что азидотимидин (AZT) можно использовать в качестве антиретровирусного средства для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Она также сыграла ключевую роль в разработке ацикловира, первого эффективного лекарства от вируса простого герпеса.
Джанет Райдаут родилась Джанет Литстер 6 января 1939 года в Беннингтоне, штат Вермонт. Она получила степень бакалавра и магистра химии в колледже Маунт-Холиок. Затем она получила докторскую степень по органической химии в Государственном университете Нью-Йорка, Буффало в 1968 году.
Незадолго до окончания Государственного университета. из Нью-Йорка, Буффало, Райдаут был нанят химиком и будущим Нобелевским лауреатом Гертрудой Элион для работы в небольшом американском филиале британской фармацевтической компании Burroughs Wellcome Company (теперь GlaxoSmithKline). Первоначально расположенный в Такахо (деревня), Нью-Йорк, в 1970 году филиал переехал в Research Triangle, Северная Каролина.
Rideout специализировался на нуклеозидах химия. Нуцелозиды - это химические соединения, состоящие из пентозы сахара, связанного с азотистым основанием. При фосфорилировании нуклеозиды превращаются в нуклеотиды, которые являются строительными блоками нуклеиновых кислот (ДНК и РНК ). Таким образом, они необходимы для репликации (копирования генома до деления клеток, чтобы каждая из них получила копию). Следовательно, клетки, которые часто реплицируются, такие как раковые клетки и бактерии, имеют высокую потребность в нуклеозидах. Осознавая это, группы ученых, включая команду Burroughs Wellcome, в том числе Джанет Райдаут, посвятили себя изучению химических аналогов, которые могут имитировать природные нуклеозиды, подавляя репликацию.
Одно из направлений исследований Райдаута включало синтез пурина арабинозидов (аналогичных по структуре каноническим нуклеозидам, обнаруженным в ДНК и РНК, но содержащих сахар арабинозу вместо рибозы или дезоксирибозы ). Rideout синтезировал аналог нуклеозидов диаминопурина арабинозид, который оказался активным против вируса простого герпеса и вируса коровьей оспы и обладал меньшей токсичностью, чем аналогичные соединения. В своей Нобелевской лекции Гертруда Элион связывает это открытие с началом «противовирусной одиссеи» ее группы, которая приведет к разработке лечения ВИЧ AZT, лечение герпеса лечение ацикловир и другие важные антиретровирусные соединения.
Многообещающие результаты диаминопуринарабинозида побудили Райдаута синтезировать дополнительные пуриновые арабинозиды, в надежде разработки более эффективных противовирусных препаратов. Она работала с командой, в которую входили вирусологи Дж. Бауэр и П. Коллинз, чтобы изучить их фармакологические свойства, обнаружив, что арабинозиды аминопурина обладают противовирусной активностью, которая зависит от их аминогруппы. Эти знания помогли разработать более мощные противовирусные препараты, включая ацикловир, первый активный селективный препарат против вирусов герпеса.
Rideout также изучали антибактериальные свойства нуклеозидов. Одним из интересующих ее соединений был азидотимидин (AZT), идентичный каноническому нуклеозиду тимидину, обнаруженному в ДНК, за исключением положения 3 ', где AZT имеет азидную (N3) группу вместо гидроксильной (OH) группы. Этот 3 'ОН необходим для связывания нуклеотидов вместе, поэтому AZT потенциально может действовать как терминатор цепи (он может быть добавлен к растущей цепи нуклеиновой кислоты, но дополнительные нуклеотиды не могут связываться с ней).
AZT был впервые синтезирован в 1964 году исследователем Мичиганского фонда рака Джеромом Хорвицем в надежде, что его можно будет использовать для лечения лейкемии, но он не оказался эффективным и вызвал опасения по поводу токсичности, поэтому от него отказались. В последующие годы по нему проводились ограниченные исследования, в том числе отчет лаборатории, показывающий, что он обладает активностью против вируса друга, мышиного вируса, вызывающего лейкемию у мышей, но считалось, что ретровирусы не влияют на людей., и статья не привлекла особого внимания.
Rideout интересовались другими потенциальными приложениями AZT; она изучала АЗТ как антибактериальное средство в компании Burroughs Wellcome в течение нескольких лет. Соединение было особенно эффективным против грамотрицательных бактерий. Помимо химической характеристики и оптимизации его синтеза, их исследования включали фармакокинетические испытания и тестирование безопасности на крысах. Этот опыт и собранные ими данные, показывающие, что препарат переносится крысами, позволили им ускорить процесс разработки препарата.
В июне 1984 г. Burroughs Wellcome инициировал программу по выявлению химических соединений, которые могут быть эффективными против ВИЧ, и они возлагают на Rideout ответственность за выбор соединений для тестирования. В то время знания о ВИЧ были ограничены, но поиску Ридоута помогло открытие, что ВИЧ был ретровирусом, типом вируса, который передается между клетками, его геном закодирован в РНК, но как только он заражает клетка-хозяин, обратная транскрибирует свой геном РНК в копию ДНК, которую затем вставляет в ДНК клетки-хозяина, так что клетка и все ее потомки постоянно заражаются. Зная, что ВИЧ - это ретровирус, Rideout искал соединения с антиретровирусной активностью; у компании не было необходимой установки для изучения живого ВИЧ, поэтому они провели скрининг на ретровирусы животных, который провел вирусолог Марта (Марти) Сент-Клер.
Одно из соединений, которое выбрал Ридаут для тестирования был АЗТ, и к концу 1984 г. Wellcome показал, что АЗТ активен против двух ретровирусов животных, вируса саркомы Харви и вируса лейкемии Френда. Чтобы выяснить, действует ли он также против ВИЧ, они сотрудничали с учеными из Национального института рака (NCI), в том числе с Самуэлем Бродером и Хироакой Мицуя, у которых был разработал метод выращивания вируса в иммортализованных человеческих Т4-клетках (тип иммунных клеток-мишеней ВИЧ). NCI обнаружил, что AZT очень эффективен против ВИЧ в этих клетках, и впоследствии он стал первым препаратом для лечения ВИЧ, одобренным FDA.
В 1985 году Райдаут вместе с четырьмя другими учеными BW подал заявку на получение американских и британских патентов на использование зидовудина и патентованного названия ретровир для лечения ВИЧ-1; они были одобрены в 1988 году, и Rideout указан как первый соавтор.
Исследования Rideout по поводу AZT не остановились на его первоначальном применении к ВИЧ. В ближайшие годы в Burroughs Wellcome она помогла выяснить, как AZT перерабатывается в организме (вводимый в виде проницаемого через клеточную мембрану нуклеозида, он фосфорилируется внутри клеток до нуклеотидной формы, которая используется в синтезе ДНК) и как она избирательно воздействует на обратную транскриптазу ВИЧ. Она также продолжила изучать другие потенциальные применения AZT, в том числе против других вирусов и бактерий.
В 1995 году, проработав в Burroughs Wellcome более 26 лет и поднявшись до этого звания заместителя директора подразделения, Ридаут присоединился к Inspire Pharmaceuticals (приобретена Merck в 2011 году) в качестве директора по химии. Впоследствии она получила несколько повышений в компании: до старшего директора Discovery в июне 1996 года, вице-президента в январе 1998 года и старшего вице-президента Discovery в феврале 2000 года.
В Inspire Pharmaceuticals она продолжила исследования нуклеозидов. но теперь в качестве активаторов (агонистов ) вместо ингибиторов. Помимо своей роли в биосинтезе нуклеиновых кислот, нуклеотиды могут служить важными сигнальными молекулами, в том числе посредством активации пуринергических рецепторов. Компания Rideout помогла разработать способы синтеза агониста пуринергических рецепторов, называемого полифосфатами динуклеозидов (динуклеотидов), которые состоят из двух соединенных нуклеозидов с различным количеством фосфатных групп, чтобы их можно было дополнительно изучить.
Rideout вышел на пенсию в сентябре 2000 года..
Rideout имеет более 40 патентов США. Помимо патента на лечение ВИЧ с помощью AZT, она владеет патентами на процедуры синтеза различных аналогов нуклеозидов, а также на их специфические терапевтические применения; сюда входят производные AZT для лечения и профилактики инфекции некоторыми ретровирусами и грамотрицательными бактериями.
