Войти
Упрощенная диаграмма передачи сигналов Imd, найденная в плодовой мушке.Путь Imd широко консервативный NF-κB иммунный сигнальный путь насекомых и некоторых членистоногих, который регулирует мощный антибактериальный защитный ответ. Путь назван в честь открытия мутации, вызывающей тяжелый иммунный дефицит (ген был назван «Imd» от «иммунодефицита»). Путь Imd был впервые обнаружен в 1995 году с использованием дрозофилы Drosophila Bruno Lemaitre и его коллегами, которые позже также обнаружили, что ген Drosophila Toll регулирует защиту против Gram- положительные бактерии и грибки. Вместе пути Toll и Imd сформировали парадигму иммунной сигнализации насекомых; По состоянию на 2 сентября 2019 года эти две важные статьи об открытии были процитированы вместе более 5000 раз с момента публикации в Google Scholar.
Путь Imd реагирует на сигналы, производимые грамотрицательными бактериями. Пептидогликан узнающие белки (PGRP) воспринимают пептидогликан типа DAP, который активирует каскад передачи сигналов Imd. Это завершается транслокацией фактора транскрипции NF-κB Relish, что приводит к продукции антимикробных пептидов и других эффекторов. Насекомые, у которых отсутствует передача сигналов Imd естественным путем или путем генетических манипуляций, чрезвычайно восприимчивы к заражению широким спектром патогенов и особенно бактериями.
Путь Imd имеет ряд сходств с передачей сигналов TNFR млекопитающих, хотя многие из внутриклеточных регуляторных белков передачи сигналов Imd также имеют гомологию с различными сигнальными каскадами человеческих Toll-подобных рецепторы.
Следующие гены аналогичны или гомологичны между Drosophila melanogaster (выделено жирным шрифтом) и передачей сигналов человеческого TNFR1 :
В то время как точный эпистаз компонентов передачи сигналов пути Imd постоянно исследуется, механистический порядок многих ключевых компонентов пути хорошо установлен. В следующих разделах обсуждается передача сигналов Imd, обнаруженная у Drosophila melanogaster, где она исключительно хорошо охарактеризована. Передача сигналов Imd активируется серией этапов от распознавания бактериального вещества (например, пептидогликана) до передачи этого сигнала, ведущего к активации фактора транскрипции NF-κB Relish. Затем активированный Relish образует димеры, которые перемещаются в ядро и связываются с ДНК, что приводит к транскрипции антимикробных пептидов и других эффекторов.
Восприятие бактериальных сигналов осуществляется с помощью белка распознавания пептидогликана LC (PGRP-LC), трансмембранного белка с внутриклеточным доменом. Связывание бактериального пептидогликана приводит к димеризации PGRP-LC, которая создает конформацию, необходимую для связывания и активации белка Imd. Однако альтернативные изоформы PGRP-LC также могут экспрессироваться с различными функциями: PGRP-LCx распознает полимерный пептидогликан, в то время как PGRP-LCa не связывает пептидогликан напрямую, а действует вместе с PGRP-LCx, связывая мономерные фрагменты пептидогликана (называемые трахеальный цитотоксин или «ТСТ»). Другой PGRP (PGRP-LE) также действует внутриклеточно, связывая TCT, который пересек клеточную мембрану или возник в результате внутриклеточной инфекции. PGRP-LA способствует активации передачи сигналов Imd в эпителиальных клетках, но механизм до сих пор неизвестен.
Другие PGRP могут ингибировать активацию передачи сигналов Imd путем связывания бактериальных сигналов или ингибирования сигнальных белков хозяина: PGRP-LF является трансмембранный PGRP, у которого отсутствует внутриклеточный домен и который не связывает пептидогликан. Вместо этого PGRP-LF образует димеры с PGRP-LC, предотвращая димеризацию PGRP-LC и, следовательно, активацию передачи сигналов Imd. Ряд секретируемых PGRP обладают амидазной активностью, которая подавляет путь Imd путем расщепления пептидогликана на короткие неиммуногенные фрагменты. К ним относятся PGRP-LB, PGRP-SC1A, PGRP-SC1B и PGRP-SC2. Кроме того, PGRP-LB является основным регулятором в кишечнике.
Плодовые мушки инфицированы бактериями, продуцирующими GFP. Красные глаза мухи, лишенные генов антимикробных пептидов, восприимчивы к инфекции, в то время как у белоглазых мух наблюдается иммунный ответ дикого типа. Основным внутриклеточным сигнальным белком является Imd, белок, содержащий домен смерти, который связывается с FADD и Dredd образуют комплекс. Dredd активируется после убиквитинирования комплексом Iap2 (включающим Iap2, UEV1a, bend и eff), что позволяет Dredd расщеплять 30 остатков N-конца Imd, что позволяет ему также убиквитинировать с помощью Iap2. После этого комплекс Tak1 / TAB2 связывается с активированной формой Imd и впоследствии активирует комплекс IKKγ / Ird5 посредством фосфорилирования. Этот комплекс IKKγ активирует Relish путем фосфорилирования, что приводит к расщеплению Relish и тем самым продуцирует как N-концевые, так и C-концевые фрагменты Relish. N-концевые фрагменты Relish димеризуются, что приводит к их транслокации в ядро, где эти димеры связываются с сайтами связывания NF-κB семейства Relish. Связывание Relish способствует транскрипции эффекторов, таких как антимикробные пептиды.
Хотя Relish является неотъемлемой частью транскрипции эффекторов пути Imd, существует дополнительное взаимодействие с другими путями, такими как Toll и JNK. Комплекс TAK1 / TAB2 является ключом к распространению внутриклеточной передачи сигналов не только пути Imd, но также пути JNK. В результате у мутантов по передаче сигналов JNK резко снижена экспрессия антимикробных пептидов пути Imd.
Передача сигналов Imd регулирует ряд эффекторных пептидов и белков, которые продуцируются в массирование после иммунного вызова. Сюда входят многие из основных антимикробных пептидных генов дрозофилы, в частности: диптерицин, аттацин, дрозоцин, цекропин и Дефенсин. Антимикробный ответ после активации Imd в значительной степени зависит от продукции антимикробных пептидов, поскольку у мух, лишенных этих пептидов, наблюдается серьезный иммунодефицит.
Гороховая тля потеряла передачу сигналов Imd Путь Imd, по-видимому, развился у последнего общего предка многоножек и насекомых. Однако некоторые линии насекомых с тех пор утратили основные компоненты передачи сигналов Imd. Первый обнаруженный и самый известный пример - гороховая тля Acyrthosiphon pisum. Считается, что тли, питающиеся растениями, утратили передачу сигналов Imd, поскольку они несут ряд бактериальных эндосимбионтов, включая как питательные симбионты, которые будут нарушены аберрантной экспрессией антимикробных пептидов, так и защитные симбионты, которые покрывают некоторые из иммунный дефицит, вызванный потерей передачи сигналов Imd. Также было высказано предположение, что антимикробные пептиды, нижестоящие компоненты передачи сигналов Imd, могут быть вредными для приспособленности и потеряны насекомыми, питающимися исключительно растениями.
В то время как пути передачи сигналов Toll и Imd у Drosophila обычно изображаются как независимые для пояснительных целей, основная сложность передачи сигналов Imd включает ряд вероятных механизмов, в которых передача сигналов Imd взаимодействует с другими путями передачи сигналов, включая Toll и JNK. В то время как парадигма Toll и Imd как в значительной степени независимая, обеспечивает полезный контекст для изучения иммунной передачи сигналов, универсальность этой парадигмы применительно к другим насекомым была поставлена под сомнение. У Plautia stali stinkbugs подавление генов Toll или Imd одновременно приводит к снижению активности классических эффекторов Toll и Imd обоих путей.
Семейство Interpro: IPR034735 NEMO_ZF
