Войти
| Семейство цекропинов | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 2IGR? | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Цекропин | ||||||||
| Pfam | PF00272 | ||||||||
| InterPro | IPR000875 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00241 | ||||||||
| SCOPe | 1f0d / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 1.C.17 | ||||||||
| OPM суперсемейство | 151 | ||||||||
| белок OPM | 1d9j | ||||||||
| |||||||||
Цекропины представляют собой антимикробные пептиды. Впервые они были выделены из гемолимфы Hyalophora cecropia, откуда и был получен термин цекропин. Цекропины лизируют мембраны бактериальных клеток; они также подавляют захват пролина и вызывают протекание мембран.
Цекропины составляют основную часть врожденной иммунной системы насекомых. Цекропины - это небольшие белки длиной от 31 до 37 аминокислот, которые активны как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Цекропинам, выделенным от других насекомых, кроме Hyalophora cecropia (моль Cecropia), дали различные названия; бактерицидин, лепидоптерин, саркотоксин и т. д. Все они структурно связаны
Члены включают:
Производное цекропина B представляет собой противораковый полипептид (L). Структура состоит в основном из альфа-спиралей, что определяется методом ЯМР в растворе. Молекулярный вес белка = 4203,4 г / моль.
Некоторые из цекропинов (например, цекропин A и цекропин B) обладают противораковыми свойствами и называются противораковыми пептидами (ACP). Гибридные ACP на основе цекропина А были изучены на предмет противоопухолевых свойств.
Противораковая активность цекропина B, цекропина P1 и Shiva-1 была впервые продемонстрирована в исследованиях лейкемии млекопитающих in vitro и клеточные линии лимфомы, где клетки были чувствительны к концентрациям пептидов порядка 10 М. Две линии клеток рака молочной железы и яичников с множественной лекарственной устойчивостью также показали чувствительность к пептидам. Кроме того, сообщается, что противораковая активность пептида завершается в течение одного часа после лечения. Исследования in vivo клеток аденокарциномы асцитической толстой кишки на мышах показали аналогичную тенденцию, когда мыши, получавшие цекропин B, демонстрировали увеличенное время выживания по сравнению с необработанными мышами. Структурные исследования цекропина B и его производного цекропина B3 показали, что противораковая активность обусловлена способностью антимикробных пептидов образовывать поры в клеточных мембранах карциномы желудка. Измерение электрических токов на поверхности клеток показало, что цекропин B, но не цекропин B3, индуцирует внешние токи, указывающие на образование пор. Кроме того, в цекропине B3 отсутствует амфипатическая группа, присутствующая в цекропине B, что позволяет предположить, что эта амфипатическая группа необходима для того, чтобы цекропин B вставлялся в клеточные мембраны и образовывал поры. Цекропин B оказывает сильное действие на бактерии, а также на раковые клетки, в то время как B3 мало влияет на них. Примечательно, что другое производное, цекропин B1, имеет две амфипатические области и проявляет сильную активность против клеточных линий лейкемии человека в концентрациях, которые не влияют на нормальные фибробласты или эритроциты.
Различные цекропины действуют на разные типы раковых клеток человека. и проявляют активность при концентрациях, не вредных для нормальных клеток. Например, недавнее исследование цекропинов A и B продемонстрировало сильную цитотоксическую активность против четырех клеточных линий рака мочевого пузыря, в то время как доброкачественные мышиные и человеческие фибробласты не были восприимчивы к цекропину A или B. Было показано, что цекропины многих видов насекомых активны против разнообразный спектр линий раковых клеток человека. Например, было показано, что Mdcec, цекропин, происходящий от обычной комнатной мухи, оказывает антипролиферативное действие на клеточную линию гепатоцеллюлярной карциномы человека BEL-7402, не затрагивая нормальные клетки печени. Эксперименты с проточной цитометрией и ОТ-ПЦР показали, что лечение Mdcec увеличивает экспрессию проапоптотических генов, таких как каспаза-3, что приводит к гибели раковых клеток. Эти же гены не показали значительных изменений экспрессии в здоровых клетках после обработки Mdcec. Это предполагает определенную степень специфичности, которая обещает развитие новых методов лечения рака.
Кроме того, подтверждая терапевтическую эффективность, исследование цекропина A подтвердило, что цекропин A избирательно лизирует лейкозные клетки, оказывая при этом незначительное влияние на нормальные лимфоциты. В том же исследовании химиотерапевтические препараты цитарабин и 5-фторурацил взаимодействуют с цекропином А in vitro, усиливая цитотоксическое действие на лейкозные клетки. Это указывает на возможность терапевтического применения антимикробных пептидов при раке, когда лечение цекропинами может снизить требуемую дозировку химиотерапевтических препаратов, уменьшая нежелательные побочные эффекты. Основные проблемы при использовании цекропинов в качестве терапевтических средств против рака - это доставка пептидов к опухолевым клеткам. Повторное введение пептидов необходимо для поддержания системных уровней цекропинов на уровне, достаточном для противораковой активности. Необходимость повторного введения усложняет возможные планы лечения. Одна предложенная альтернатива предполагает использование генной терапии для введения генов цекропина в раковые клетки. Исследование, в котором гены цекропина экспрессировались в клеточной линии карциномы мочевого пузыря человека, показало, что опухолевые клетки, несущие гены цекропина, обладают пониженной онкогенностью, вплоть до полной потери онкогенности в некоторых клонах клеток.
Более поздние исследования выявили новые цекропины., которые могут оказаться полезными при разработке средств лечения рака. Например, анализ генома и транскриптома почковой червя еловой Choristoneura fumiferana привел к идентификации новых цекропинов, которые отличаются от ранее охарактеризованных цекропинов тем, что они заряжены отрицательно, а не положительно. BH3-подобный мотив (аминокислотная последовательность G- [KQR] - [HKQNR] - [IV] - [KQR]) присутствует как в анионных, так и в катионных цекропинах, и анализ показывает, что этот мотив может взаимодействовать с Bcl-2, a белок, участвующий в апоптозе. Дальнейшее изучение структуры цекропина и противоопухолевых свойств может помочь в разработке новых противоопухолевых препаратов.
Цекропин A может разрушать планктонную и сидячую биопленку, формирующую уропатогенные клетки E. coli (UPEC), по отдельности или в сочетании с антибиотиком налидиксовой кислотой, синергетически устраняющим инфекцию in vivo (у насекомого-хозяина Galleria mellonella ) без нецелевой цитотоксичности. Многоцелевой механизм действия включает в себя проницаемость внешней мембраны с последующим разрушением биопленки, вызванным ингибированием активности оттока насоса и взаимодействием с внеклеточными и внутриклеточными нуклеиновыми кислотами.
