Войти
A Necator americanus личинка. Гельминтная терапия, экспериментальный тип иммунотерапии, представляет собой лечение аутоиммунных заболеваний и иммунных расстройств посредством преднамеренного заражения гельминтом или яйцами гельминта. Гельминты - это паразитические черви, такие как анкилостомы, власоглавы и нитевидные черви, которые эволюционировали, чтобы жить в организме-хозяине, на котором они полагаются. питательные вещества. Эти черви относятся к двум типам; нематоды, которые в основном используются в глистной терапии человека, и плоские черви (трематоды ).
гельминтозная терапия состоит из прививки пациенту с специфические кишечные паразиты нематоды (или другие гельминты). Ряд таких организмов в настоящее время исследуется на предмет их использования в качестве лечебных средств, включая: Trichuris suis яйцеклетки, широко известные как свиньи власоглавы яйца; Necator americanus, широко известные как анкилостомы ; яйца Trichuris trichiura, обычно называемые яйцами власоглавов человека; и Hymenolepis diminuta, широко известных как цистицерки крысиного цепня.
Хотя последние четыре вида могут считаться мутуалистами - приносящими пользу своему хозяину, не причиняя долгосрочного вреда - существуют и другие виды гельминтов, которые продемонстрировали терапевтический эффект, но которые также потенциально могут вызывать менее желательные или даже вредные эффекты и поэтому не обладают идеальными характеристиками для лечебный гельминт. К ним относятся Ascaris lumbricoides, широко известная как гигантская аскарида человека; Strongyloides stercoralis, широко известный как человеческий аскарид; Enterobius vermicularis, широко известный как острица или острица; и Hymenolepis nana, также известный как карликовый цепень.
Текущие цели исследований болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, целиакия, множественные склероз и астма.
Гельминтозная инфекция стала одним из возможных объяснений низкой заболеваемости аутоиммунными заболеваниями и аллергиями в менее развитых странах, в то время как снижение показателей инфицирования было связано со значительным и устойчивым ростом аутоиммунных заболеваний. наблюдается в промышленно развитых странах.
Хотя признано, что, вероятно, существует генетическая предрасположенность определенных людей к развитию аутоиммунных заболеваний, скорость увеличения заболеваемости аутоиммунными заболеваниями не является результатом генетических изменений у людей; рост числа аутоиммунных заболеваний в промышленно развитых странах происходит за слишком короткое время, чтобы его можно было объяснить таким образом. Есть данные, что одной из основных причин роста аутоиммунных заболеваний в промышленно развитых странах является значительное изменение факторов окружающей среды за последнее столетие. Утверждается, что отсутствие контакта с некоторыми паразитами, бактериями и вирусами играет значительную роль в развитии аутоиммунных заболеваний в более дезинфицированных и промышленно развитых странах Запада.
Отсутствие контакта с естественными патогенами и паразиты могут привести к увеличению числа аутоиммунных заболеваний. Данные корреляции показали, что распространенность гельминтозов наиболее высока к югу от экватора, где уровень аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, невелик. Это согласуется с гипотезой гигиены, которая предполагает, что гельминтозные инфекции защищают людей от развития аутоиммунных заболеваний, а не являются агентом, ответственным за их индукцию. Полное объяснение того, как факторы окружающей среды играют роль в аутоиммунных заболеваниях, до сих пор не предложено. Однако эпидемиологические исследования, такие как метаанализ Леонарди-Би и др., Помогли установить связь между паразитарным заражением и их защитной ролью в развитии аутоиммунных заболеваний.
Хотя механизм (ы) развития аутоиммунного заболевания до конца не изучен, существует широкое согласие с тем, что большинство аутоиммунных заболеваний вызывается несоответствующие иммунологические ответы на безвредные антигены ; их обычно называют гигиенической гипотезой, но существует несколько вариантов.
Одна версия предполагает, что дисфункция вызвана ветвью иммунной системы, известной как Т-хелперные клетки (Thили TH). Существуют два других уточнения гипотезы гигиены: гипотеза «старых друзей» и гипотеза «истощения микробиома».
Внеклеточные антигены в первую очередь запускают TH2 ответ, наблюдаемый при аллергии, в то время как внутриклеточные антигены запускают ответ TH1. Клетки Т h можно разделить на подтипы на основании характерных цитокинов, которые они секретируют. Иммунные ответы TH2 приводят к высвобождению цитокинов, связанных с уменьшением воспаления, таких как интерлейкин 4, интерлейкин 5 и интерлейкин 10.
. Считается, что эти цитокины уменьшают симптомы многих аутоиммунных заболеваний. И наоборот, иммунные ответы TH1 характеризуются цитокинами гамма-интерфероном (IFNγ) и фактором некроза опухоли альфа (TNFα), оба из которых, как считается, усиливают воспаление и ухудшают прогрессирование аутоиммунных заболеваний. болезни и их симптомы. Антагонизм между этими двумя типами иммунного ответа является центральной темой одного предложения по биологической основе гигиенической гипотезы, которое предполагает наличие регулирующего действия между двумя типами ответа.
Наблюдение за тем, что аллергия и аутоиммунная реакция нарастают с одинаковой скоростью в промышленно развитых странах, по-видимому, подрывают это объяснение гипотезы гигиены.
Гипотеза гигиены предполагает, что соответствующий иммунный ответ частично усваивается воздействием микроорганизмов и паразитов, а частично регулируется их присутствием. В промышленно развитых странах люди подвергаются воздействию более низких уровней этих организмов, что может привести к несбалансированной иммунной системе.
Развитие вакцин, гигиенических практик и эффективного медицинского обслуживания снизило или устранило распространенность и воздействие многих паразитарных организмов, а также бактериальных и вирусных инфекций. Это принесло очевидную пользу благодаря эффективному искоренению многих болезней, от которых страдают люди. Однако, хотя многие тяжелые болезни были искоренены, воздействие на людей доброкачественных и явно полезных паразитов также соразмерно уменьшилось.
Таким образом, центральная идея гипотезы состоит в том, что правильное развитие регуляторных Т-клеток у людей может зависеть от воздействия таких организмов, как лактобациллы, различные микобактерии и гельминты. Отсутствие воздействия достаточного количества доброкачественных антигенов, особенно в детстве, иногда считается причиной увеличения числа аутоиммунных заболеваний и болезней, для которых хроническое воспаление является основным компонентом в промышленно развитых странах.
Гипотеза старых друзей изменяет гипотезу гигиены, предполагая, что регуляторные Т-клетки могут стать полностью эффективными только в том случае, если они стимулируются воздействием микроорганизмов и паразитов. которые имеют низкий уровень патогенности и повсеместно сосуществовали с людьми на протяжении всей нашей эволюционной истории. Эта гипотеза недавно получила большее доверие в результате исследования, демонстрирующего влияние инфекционных организмов, в частности гельминтов, на гены, ответственные за выработку различных цитокинов, некоторые из которых участвуют в регуляции воспаления, в частности связанные с развитием болезни Крона, язвенного колита и целиакии.
истощение микробиома Гипотеза утверждает, что отсутствие целого класса организмов во внутренней экологии человека является глубоким эволюционным несоответствием, которое дестабилизирует иммунную систему, что приводит к болезни: микробиом «истощен». Способ исправить нарушение регуляции - это «воссоздать» или пополнить ключевые виды у здоровых людей до того, как у людей возникнут современные болезни.
Являясь ключевыми организмами, гельминты играют центральную роль в коррекции иммунной дисрегуляции, и их пополнение может предотвратить болезнь. Гипотеза истощения биома отходит от подхода на основе лекарственной модели, которая остается в центре внимания глистной терапии, о чем свидетельствуют многочисленные клинические испытания, которые в настоящее время проводятся для существующих болезненных состояний.
Экспериментальные данные подтверждают гипотезу о том, что клинически индуцированные глистные инфекции обладают способностью ослаблять или ослаблять иммунные ответы. Считается, что большинство аутоиммунных заболеваний связано с гиперактивными иммунными ответами TH1 или TH17, которые подавляются за счет стимуляции ответа TH2 гельминтами. Гельминты секретируют иммунорегуляторные молекулы, которые способствуют индукции регуляторных Т-клеток, подавляя при этом функцию антигенпрезентирующих клеток и других Т-клеток. Таким образом, гельминтозная терапия пытается восстановить гомеостаз путем смещения гиперактивного провоспалительного ответа TH1 на ответ TH2 с уменьшением воспаления.
Исследования на людях и животных предоставили доказательства снижения TH1 и TH17 иммунные ответы со сдвигом к продукции цитокинов TH2, приводящие к значительному снижению уровней интерлейкина 12 и IFNy с одновременным увеличением регуляторных Т-клеток, интерлейкина 4, интерлейкин 5 и интерлейкин 10 испытуемых. Эти наблюдения показывают, что гельминтная терапия может обеспечить защиту от аутоиммунных заболеваний не только посредством профилактики, поскольку гельминты могут присутствовать до развития аутоиммунного заболевания, но также после того, как инициируются аутоиммунные реакции. Кроме того, ответы Т-хелперов типа 2 редко убивают паразитических червей. Скорее, ответ TH2 ограничивает инфекцию за счет снижения жизнеспособности и репродуктивной способности паразита.
Учитывая подавление иммунных ответов TH1 и TH17 при глистной терапии, иммунные ответы на другие патогены и аллергены могут быть подавлены. Следовательно, неконтролируемые и неконтролируемые глистные инфекции могут быть связаны с подавленным иммунитетом к вирусам и бактериям, которые обычно вызывают иммунные ответы TH1 и TH17, необходимые для защиты от них, что приводит к болезни или заболеванию.
Доказательства в поддержку идеи о том, что глистные инфекции снижают тяжесть аутоиммунных заболеваний, получены в основном на животных моделях. Исследования, проведенные на мышах и крысах с моделями колита, мышечного склероза, диабета 1 типа и астмы, показали, что инфицированные гельминтами субъекты проявляют защиту от болезни. Первые клинические исследования глистной терапии на людях начались около 10–15 лет назад с использованием Trichirus suis. Хотя гельминты часто считаются однородной группой, между видами существуют значительные различия, а виды, используемые в клинических исследованиях, варьируются между испытаниями на людях и животных. Таким образом, следует проявлять осторожность при интерпретации результатов, полученных на животных моделях.
Гельминтозная терапия в настоящее время изучается как способ лечения нескольких (невирусных) аутоиммунных заболеваний у людей, включая целиакия, болезнь Крона, рассеянный склероз, язвенный колит и атеросклероз. В настоящее время неизвестно, какая клиническая доза или вид гельминтов является наиболее эффективным методом лечения. Анкилостомы связаны со снижением риска развития астмы, в то время как Ascaris lumbricoides (инфекция аскариды) связаны с повышенным риском астмы. Аналогичным образом было обнаружено, что Hymenolepis nana, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Enterobius vermicularis и Trichuris suis ova снижают количество обострений симптомов, уменьшают количество рецидивов симптомов и количество новых или увеличивающихся поражений головного мозга. у пациентов с рассеянным склерозом в дозах от 1180 до 9340 яиц на грамм. Однако Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis и Enterobius vermicularis не считаются подходящими для терапевтического применения у людей, потому что они не соответствуют критериям лечебного гельминта.
Яйца Trichuris suis использовались в большинстве случаев для лечения аутоиммунных заболеваний. потому что он считается непатогенным для человека и поэтому считается безопасным. Яйца Trichuris suis разрешены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в качестве исследуемого лекарственного препарата (IMP). Он начинается при проглатывании яиц. Затем черви колонизируют слепую и толстую кишку кишечника человека на короткий период времени. Благоприятный эффект носит временный характер, поскольку черви живут всего несколько недель. Из-за такой короткой продолжительности жизни лечение необходимо повторять через определенные промежутки времени. Trichirus suis устраняет любые более широкие проблемы общественного здравоохранения из-за видовой специфичности и отсутствия хронической инфекции.
Анкилостомоз Necator americanus получил лицензию IMP Управлением по контролю за лекарствами и здравоохранением в Великобритании. Личинки Necator americanus используются чрескожно и мигрируют через сосудистую сеть и легкие в тонкий кишечник. Питаются кровью слизистой оболочки. Этот анкилостомоз относительно безопасен, хотя может вызывать временные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно после первоначальной инокуляции или при повышенных дозах. Высокие дозы также могут вызвать анемию.
Общие идеальные характеристики терапевтического гельминта следующие:
Гельминты - чрезвычайно успешные паразиты, способные создавать длительные инфекции в организме хозяина. В это время гельминты конкурируют с клетками организма-хозяина за ресурсы питательных веществ и, таким образом, обладают потенциалом причинения вреда. Однако количество микроорганизмов, содержащихся в организме людей, проходящих глистную терапию, очень мало, и любые побочные эффекты обычно возникают только в первые три месяца заражения. В долгосрочной перспективе подавляющее большинство клинически инфицированных людей протекает бессимптомно, без значительной потери питательных веществ. Фактически, усвоение питательных веществ может быть увеличено у некоторых субъектов, у которых есть небольшое количество гельминтов. Если побочные эффекты от глистной терапии станут неуправляемыми, их можно облегчить с помощью противоглистных препаратов. Наиболее частые клинические симптомы, с которыми можно столкнуться во время глистной терапии, могут включать:
