Войти
Репрессор транскрипции CTCF, также известный как белок из 11-цинковых пальцев или фактор связывания CCCTC, является фактором транскрипции, который в человека кодируется геном CTCF . CTCF участвует во многих клеточных процессах, включая регуляцию транскрипции, инсуляторную активность, V (D) J-рекомбинацию и регуляцию архитектуры хроматина..
Фактор связывания CCCTC или CTCF был первоначально обнаружен как отрицательный регулятор гена куриного c-myc. Было обнаружено, что этот белок связывается с тремя регулярно расположенными повторами основной последовательности CCCTC и поэтому был назван фактором связывания CCCTC.
Считается, что основная роль CTCF заключается в регуляции Трехмерная структура хроматина. CTCF связывает вместе нити ДНК, образуя петли хроматина, и прикрепляет ДНК к клеточным структурам, таким как ядерная пластинка. Он также определяет границы между активной и гетерохроматической ДНК.
Поскольку трехмерная структура ДНК влияет на регуляцию генов, активность CTCF влияет на экспрессию генов. Считается, что CTCF является основной частью активности инсуляторов, последовательностей, которые блокируют взаимодействие между энхансерами и промоторами. Было также показано, что связывание CTCF способствует и подавляет экспрессию генов. Неизвестно, влияет ли CTCF на экспрессию гена исключительно за счет своей петлевой активности или у него есть какая-то другая, неизвестная активность.
Было показано, что связывание CTCF имеет множество эффектов, которые перечислены ниже. В каждом случае неизвестно, вызывает ли CTCF результат напрямую или косвенно (в частности, через свою роль цикла).
Белок CTCF играет важную роль в репрессии гена инсулиноподобного фактора роста 2, связываясь с H-19 импринтинг контрольной области (ICR) вместе с дифференциально-метилированной областью-1 (DMR1 ) и.
Связывание элементов целевой последовательности с помощью CTCF может блокировать взаимодействие между энхансерами и промоторами, таким образом ограничивая активность энхансеров определенными функциональными доменами. Помимо того, что он блокирует энхансер, CTCF может также действовать как барьер для хроматина, предотвращая распространение гетерохроматиновых структур.
CTCF физически связывается с самим собой с образованием гомодимеров, что заставляет связанную ДНК образовывать петли. CTCF также часто встречается на границах участков ДНК, связанных с ядерной пластиной. Используя иммунопреципитацию хроматина (ChIP) с последующим ChIP-seq, было обнаружено, что CTCF локализуется с когезином по всему геному и влияет на механизмы регуляции генов и структура хроматина высшего порядка. В настоящее время считается, что петли ДНК образуются по механизму «выдавливания петель», в результате чего кольцо когезина активно перемещается вдоль ДНК, пока не встретится с CTCF. CTCF должен быть в правильной ориентации, чтобы остановить когезин.
Было показано, что связывание CTCF влияет на сплайсинг мРНК.
CTCF связывается с консенсусной последовательностью CCGCGNGGNGGCAG (в нотации ИЮПАК ). Эта последовательность определяется 11 мотивами цинкового пальца в своей структуре. Связывание CTCF нарушается метилированием CpG ДНК, с которой он связывается. С другой стороны, связывание CTCF может устанавливать границы для распространения метилирования ДНК.
CTCF связывается в среднем примерно с 55000 сайтов ДНК в 19 различных типах клеток (12 нормальных и 7 бессмертных) и в общей сложности 77 811 различных сайты связывания для всех 19 типов клеток. Способность CTCF связываться с несколькими последовательностями за счет использования различных комбинаций его цинковых пальцев принесла ему статус «поливалентного белка». Охарактеризовано более 30 000 сайтов связывания CTCF. Геном человека содержит от 15 000 до 40 000 сайтов связывания CTCF в зависимости от типа клетки, что указывает на широкую роль CTCF в регуляции генов. Кроме того, сайты связывания CTCF действуют как якоря позиционирования нуклеосом, так что при использовании для выравнивания различных геномных сигналов можно легко идентифицировать множественные фланкирующие нуклеосомы. С другой стороны, исследования картирования нуклеосом с высоким разрешением продемонстрировали, что различия в связывании CTCF между типами клеток могут быть объяснены различиями в расположении нуклеосом. Было обнаружено, что потеря метилирования в CTCF-связывающем сайте некоторых генов связана с заболеваниями человека, включая мужское бесплодие.
CTCF связывается с самим собой с образованием гомодимеров. Также было показано, что CTCF взаимодействует с Y-бокс-связывающим белком 1. CTCF также совместно локализуется с когезином, который вытесняет петли хроматина, активно перемещая одну или две цепи ДНК через свою кольцевую структуру, пока не встретит CTCF в правильной ориентации. Известно также, что CTCF взаимодействует с ремоделерами хроматина, такими как Chd4 и Snf2h.
