Войти
| Acrosin | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер EC | 3.4.21.10 | ||||||||
| Номер CAS | 9068-57- 9 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Представление IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | Представление NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Запись KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Онтология гена | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Акрозин- это пищеварительный фермент, который действует как протеаза. У человека акрозин кодируется геном ACR . Акрозин высвобождается из акросомы сперматозоидов в результате реакции акросомы. Он способствует проникновению в Zona Pellucida.
Акрозин - это типичная сериновая протеиназа с трипсиноподобной специфичностью.
Каталитический механизм акрозинаРеакция протекает в соответствии с обычным механизм сериновой протеазы. Во-первых, His-57 депротонирует Ser-195, позволяя ему служить нуклеофилом. Депротонированный Ser-195 затем реагирует с карбонильным углеродом пептида, образуя тетраэдрический промежуточный продукт. Затем тетраэдрическое промежуточное соединение разрушается, в результате чего образуется уходящая группа H 2 N-R 1 , которая протонируется через His-57. Наконец, His-57 депротонирует молекулу воды, которая затем может служить нуклеофилом, аналогичным образом реагируя с карбонильным углеродом. Коллапс тетраэдрического промежуточного соединения затем приводит к уходящей группе Ser-195, которая протонируется через His-57, в результате чего все остатки возвращаются в свое докаталитическое состояние, и карбоновая кислота там, где ранее была пептидная связь.
Акрозин является основной протеиназой, присутствующей в акросоме зрелых сперматозоидов. Он хранится в акросоме в форме предшественника, проакрозина. После раздражения акросома высвобождает свое содержимое в блестящую оболочку. После того, как эта реакция происходит, форма протеазы зимоген преобразуется в свою активную форму, β-акрозин. Затем активный фермент участвует в лизисе блестящей оболочки, облегчая проникновение сперматозоидов через самые внутренние гликопротеиновые слои яйцеклетки.
. Важность акрозина в акросомной реакции оспаривается.. В ходе экспериментов с генетическим нокаутом было обнаружено, что сперматозоиды мышей, лишенные β-акрозина (активной протеазы), все же обладают способностью проникать в блестящую оболочку. Таким образом, некоторые аргументируют его роль в содействии распределению содержимого акросомы после реакции акросомы, в то время как другие демонстрируют доказательства его роли в качестве вторичного связывающего белка между сперматозоидами и блестящей оболочкой. Согласно гипотезе вторичного связывающего белка, акрозин может играть роль в связывании с молекулами на блестящей оболочке, прикрепляя сперматозоиды к яйцеклетке. Это «привязка» обеспечит проникновение за счет приложенной подвижной силы сперматозоидов.
Было обнаружено, что регуляция акрозина осуществляется посредством ингибитора протеина C (PCI). ЧКВ присутствует в мужских половых путях в 40 раз более высоких концентрациях, чем в плазме крови. Было продемонстрировано, что PCI подавляет протеолитическую активность акрозина. Таким образом, была выдвинута гипотеза, что PCI играет защитную роль: если акросомные ферменты высвобождаются преждевременно или если сперматозоиды дегенерируют в мужских половых путях, высокие концентрации PCI будут препятствовать протеолитическому повреждению акрозином близлежащих тканей.
β-акрозин демонстрирует высокую степень идентичности последовательностей (70-80%) между изоформами хряка, быка, крысы, морской свинки, мыши и человека. Существует до некоторой степени сходная (27-35%) идентичность последовательностей между β-акрозином и другими сериновыми протеазами, такими как трипсин и химотрипсин. Хотя большинство сериновых протеаз активируется посредством одного события расщепления, проакрозин требует процессинга как в N-, так и в C-концевых доменах. Проакрозин сначала расщепляется между Arg-22 и соседним валином с образованием легкой цепи из 22 остатков и активной протеазы, называемой α-акрозином. Эта легкая цепь остается связанной с тяжелой цепью, поперечно сшитой через две дисульфидные связи с образованием гетеродимера. После этих событий N-концевого расщепления три расщепления в C-концевом домене удаляют 70 остатков, давая β-акрозин. Акрозин имеет два сайта, которые были идентифицированы как возможные сайты N-гликозилирования : Asn-2 и Asn-169.
Контур поверхности активного сайта акрозина, показанный с конкурирующим ингибитором бензамидином. Остаток «привратника» Trp-215 показан частично закрывающим «верхний» (как показано здесь) вход в полость связывания.Каталитическая триада состоит из остатков His-57, Asp-102 и Ser-195. Эти остатки находятся в связывающем кармане, который был назван карманом "S1" в соответствии со схемой наименования, принятой для других протеаз. Карман S1 регулирует специфичность акрозина в отношении субстратов Arg и Lys, при этом консервативный Trp-215 служит "привратником" для входа в сайт связывания.
Остатки активного сайта акрозина, показанные с конкурирующим ингибитором бензамидином.Важное значение Структурный элемент β-акрозина представляет собой сильно заряженный участок (образованный как аминокислотами, так и посттрансляционными модификациями) на его поверхностной области, который был назван «экзосайтом связывания анионов». Этот сайт состоит из области избыточного положительного заряда, которая, как предполагается, важна для связывания с матрицей блестящей оболочки, сильно гликозилированной и сульфатированной области с избыточным отрицательным зарядом. Эта структурная особенность согласуется с гипотезой вторичного связывающего белка, так как заряд-зарядовые взаимодействия могут стабилизировать «связывающий» комплекс белок-zona pellucida. С этой структурной гипотезой также согласуется знание о том, что сурамин - полисульфатированное лекарственное средство (со значительным соответствующим отрицательным зарядом), как было обнаружено, ингибирует связывание спермия-zona pellucida.
В то время как одно исследование, в котором использовались модели на мышах, показало, что акрозин не является необходимым компонентом проникновения zona pellucida, другие исследования на людях показали связь между низкой активностью акросомальной протеиназы и бесплодием. Другие исследовательские группы продемонстрировали значительную корреляцию между активностью акрозина и подвижностью сперматозоидов. В моделях на кроликах интравагинальное противозачаточное устройство, которое секретировало тетрадецилсульфат натрия, известный ингибитор акрозина и гиалуронидазы, оказывало полный противозачаточный эффект. Хотя точный механизм его действия не совсем ясен, акрозин может служить новой мишенью для противозачаточных средств. Акрозин может выступать в качестве мишени, которую можно использовать только в качестве лекарств из-за своего местоположения и высокой клеточной специфичности. Таким образом, разработка ингибиторов акрозина может стать основой для безопасных обратимых мужских контрацептивов или женских контрацептивов за счет использования интравагинальных контрацептивов.
Более того, сериновые протеазы важны для потенцирования. ВИЧ, исследования показали, что ингибитор акрозина, 4'-ацетамидофенил-4-гуанидинобензоат, обладает способностью подавлять ВИЧ-инфекцию в зараженных вирусом лимфоцитах. Это предполагает дальнейшую роль ингибиторов акрозина как потенциально жизнеспособных агентов в предотвращении передачи ВИЧ.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
