Ведолизумаб

Ведолизумаб, продается под торговой маркой Entyvio, представляет собой препарат моноклональных антител, разработанный Millennium Pharmaceuticals, Inc (дочерняя компания Takeda Pharmaceuticals ) для лечения язвенного колита и болезнь Крона. Он связывается с интегрином α4β7(LPAM-1, лимфоцит пейеровский пластырь, молекула адгезии 1, димер из интегрин альфа-4 и Интегрин бета-7 ). Блокирование интегрина α 4β7приводит к селективной противовоспалительной активности кишечника. Он продается под торговой маркой Entyvio.

• 1 Применение в медицине
  • 1.1 Язвенный колит
  • 1.2 Болезнь Крона
  • 1.3 Ингибитор контрольных точек
• 2 История болезни
• 3 Статус одобрения
• 4 Исследования
• 5 Ссылки
• 6 Внешние ссылки

Язвенный колит

Ведолизумаб изучался в одном основном исследовании на взрослых пациентах. Пациенты с активным заболеванием средней и тяжелой степени тяжести, у которых обычная терапия или антагонисты TNF-альфа были неэффективны или плохо переносились, получали либо ведолизумаб, либо плацебо. Основным показателем эффективности была доля пациентов, у которых симптомы улучшились после шести недель лечения. Было показано, что ведолизумаб более эффективен, чем плацебо: 47% (106 из 225) пациентов, получавших ведолизумаб, продемонстрировали улучшение симптомов по сравнению с 26% (38 из 149) пациентов, получавших плацебо. Исследование также показало, что ведолизумаб сохранял эффект до 52 недель более эффективно, чем плацебо. Кроме того, было показано, что лечение ведолизумабом приводит к более высокому проценту клинических ремиссий (31,3% против 22,5%) у пациентов с язвенным колитом по сравнению с лечением адалимумабом.

болезнь Крона

В одном основном исследовании с участием взрослых пациентов с активной болезнью Крона от умеренной до тяжелой степени, у которых традиционная терапия или антагонисты TNF-альфа были неэффективны или не переносились, ведолизумаб оказался более эффективным, чем плацебо: 15% (32 из 220) у пациентов, получавших ведолизумаб, улучшились симптомы после 6 недель лечения по сравнению с 7% (10 из 148) пациентов, получавших плацебо. Поддержание эффекта до 52 недель было более эффективным с ведолизумабом, чем с плацебо.

Колит с ингибитором контрольной точки

Ведолизумаб может использоваться для лечения стероидорезистентного колита, вызванного ингибитором контрольной точки, если инфликсимаб неэффективен или противопоказан.

Клеточная линия, использованная для разработки ведолизумаба, была создана учеными-медиками в Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне в результате работы, выполненной в Dr. Лаборатория Роберта Колвина. Было выделено антитело, которое реагировало с длительно активированными антиген-специфическими (столбнячный токсоид) Т-лимфоцитами, первоначально выделенными из лимфоцитов крови. Клеточные линии были созданы в лаборатории доктора Джима Т. Курника. Хотя антитело не блокировало первичную активацию Т-лимфоцитов, оно появилось поздно после активации рядом лимфоцитарных стимулов и было названо «Акт-1», поскольку это был первый маркер активации, идентифицированный этой группой исследователей. Доктор Эндрю Лазаровиц, научный сотрудник лаборатории, открыл мышиный гомолог MLN0002, в основном опубликовал оригинальные ключевые статьи и до конца 1990-х годов координировал и возглавлял исследования по его разработке и применению для лечения болезни Крона и язвенного колита. Группа доктора Линн Бэрд показала, что антитело реагирует с одной белковой полосой 63Kd, а группа доктора Атула Бхана показала, что оно окрашивает лимфоциты ткани, но не реагирует с нелимфоидными тканями. Хотя Act-1 имел ограниченную эффективность в предотвращении отторжения почек в модели трансплантации приматов, не относящихся к человеку, доктор Лазаровиц продолжал исследовать действия Act-1, когда он вернулся в Канаду, чтобы стать директором трансплантологии в Университете им. Западный Онтарио.

Позже было определено, что моноклональное антитело Act-1 реагировало с интегрином α4β7, который, как впоследствии было показано, взаимодействует с ассоциированным с кишечником адресином, MadCAM. Ранняя работа с доктором Брюсом Яцишином показала различное проявление воспалительного заболевания кишечника. Доктор Лазаровитс выделил антитело для продуцирования мышиного гомолога MLN002, которое он лицензировал в Массачусетской больнице общего профиля компании Millennium Pharmaceuticals в Бостоне для дальнейшей разработки. Ученые из LeukoSite осознали потенциал этого антитела для лечения воспалительных заболеваний кишечника, и эта компания в конечном итоге была приобретена Millennium, которая получила эксклюзивную лицензию на эту клеточную линию у Массачусетской больницы общего профиля. Доказательство концепции in vivo в конечном итоге привело к решению гуманизировать антитело и передать его в клинические испытания как «Ведолизумаб». В дополнение к своей реактивности по отношению к лимфоидным тканям, связанным с кишечником, антитело Act-1 также окрашивает большое количество лимфоцитов в ревматоидном синовиуме, и, как было показано доктором А.А. Ансари из Университета Эмори, предотвращает или задерживает начало СПИД на обезьяньей модели СПИДа, вызванного вирусом иммунодефицита обезьян. Таким образом, реактивность с этим антителом может широко применяться при воспалительных процессах различной этиологии.

Компания Takeda подала Заявку на регистрацию сбыта (MAA) в Европейском Союзе 7 марта 2013 г. и Заявку на получение лицензии на биологическую продукцию ( BLA) с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 21 июня 2013 г. по поводу болезни Крона и язвенного колита. 4 сентября 2013 г. ведолизумабу был присвоен статус приоритетной проверки, который призван ускорить его потенциальное поступление на рынок.

9 декабря 2013 г. Консультативный комитет по желудочно-кишечным препаратам (GIDAC) и Консультативный комитет по безопасности лекарств и управлению рисками Комитет (DSaRM) обсудил заявку на одобрение ведолизумаба при язвенном колите и болезни Крона под торговой маркой Entyvio. Голосование проходило следующим образом:

1. Данные по безопасности и эффективности перевешивают потенциальные риски 21–0
2. За лечение ЯК 21–0
3. За лечение БК 20–1.

Хотя GIDAC / DSaRM были необязательным консультативным комитетом, их мнения как полевых экспертов представляют собой один из последних шагов к принятию лекарств.

20 марта 2014 г. Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP, комитет, консультирующий Европейскую комиссию) принял положительное заключение, рекомендуя выдачу разрешения на продажу ведолизумаба (торговая марка Entyvio).

20 мая 2014 г. ведолизумаб (Entyvio) был одобрен FDA для лечения язвенного колита средней и тяжелой степени, а также болезни Крона от средней до тяжелой степени. 27 мая 2014 года Entyvio был одобрен для лечения язвенного колита и болезни Крона в 28 странах Европейского Союза, а также в Норвегии, Исландии и Лихтенштейне. 28 апреля 2015 года Министерство здравоохранения Канады одобрило Entyvio.

Ведолизумаб в конечном итоге завершил ряд клинических испытаний фазы 3 для лечения болезни Крона и язвенного колита (GEMINI I, GEMINI II и GEMINI III) которые демонстрируют, что ведолизумаб является эффективным и хорошо переносимым препаратом. Опубликованы результаты рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых исследований GEMINI 1 и GEMINI 2 по индукционной и поддерживающей терапии болезни Крона и язвенного колита. Дополнительное клиническое испытание, GEMINI LTS (Долгосрочная безопасность), все еще продолжается.

ВИЧ-инфекция

13 октября 2016 года ученые из Университета Эмори и Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID ) опубликовали статью, в которой утверждалось, что они применяли ежедневную АРТ (антиретровирусную терапию) в течение 90 дней с последующим введением обезьяньих (макаки-резусы) антитела против α4β7 к SIV + макакам-резус в течение 23 дней. недель. Через двадцать три месяца после прекращения лечения как ART, так и анти-α4β7 антителом уровень SIV in vivo все еще оставался неопределяемым. Следовательно, одновременное лечение ВИЧ-положительных людей с помощью АРТ и анти-α4β7 может быть новой терапией, которая потенциально может привести к излечению от инфекции ВИЧ. У мышей ведолизумаб не смог предотвратить или контролировать ВИЧ-инфекции. Фаза 1 клинических испытаний этой терапии была инициирована NIAID с мая 2016 года. Каждому из участников будут вводиться инфузии ведолизумаба каждые четыре недели в течение 30 недель. До 23-й недели инфузий ведолизумаба КАРТ (комбинированная АРТ) сохраняется. В течение 30 недель повторяют забор крови для базовых тестов. После прекращения 22-недельной АРТ вирусная нагрузка и количество CD4 будут контролироваться каждые две недели. Если вирусная нагрузка ВИЧ становится высокой или количество их CD4-клеток слишком сильно снижается во время использования только ведолизумаба, участникам будет возвращена КАРТ. Опубликованные результаты этого клинического испытания предполагают, что «блокада α4β7 может быть неэффективной стратегией для индукции вирусологической ремиссии у ВИЧ-инфицированных после прерывания АРТ», потому что только у одного пациента наблюдалось длительное подавление вируса.

• "Ведолизумаб". Информационный портал о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.