Войти
| Синдром Тимоти | |
|---|---|
| Специальность | Неврология  |
Синдром Тимоти встречается редко аутосомно-доминантное расстройство, характеризующееся физическими пороками развития, а также неврологическими дефектами и пороками развития, включая сердце удлинение интервала QT, сердечные аритмии, структурные пороки сердца, синдактилия (перепонка пальцев рук и ног) и расстройства аутистического спектра. Синдром Тимоти часто заканчивается смертью в раннем детстве.
Наиболее ярким признаком синдрома Тимоти является одновременное возникновение синдактилии (около 0,03% рождений) и синдрома удлиненного интервала QT (1% в год) в одном терпеливый. Другие общие симптомы включают сердечную аритмию (94%), пороки развития сердца (59%) и аутизм или расстройство аутистического спектра (80% выживают достаточно долго для оценки). Дисморфология лица, такая как приплюснутый нос, также встречается примерно у половины пациентов. У детей с этим заболеванием маленькие зубы, которые из-за плохого эмалевого покрытия склонны к полостям и часто требуют удаления. Средний возраст смерти из-за осложнений этих симптомов составляет 2,5 года.
Синдром атипичного Тимоти имеет в основном те же симптомы, что и классическая форма. Отличия атипичной формы заключаются в отсутствии синдактилии, наличии скелетно-мышечных проблем (особенно гипергибких суставов) и фибрилляции предсердий. Пациенты с атипичным синдромом Тимоти также имеют больше лицевых деформаций, в том числе выступающий лоб и язык. Наконец, одна пациентка с атипичным синдромом Тимоти имела отклонения в развитии тела, при этом ее верхняя часть тела была нормально развита (у 6-летнего ребенка), а нижняя половина напоминала 2- или 3-летнего ребенка.
Дети с синдромом Тимоти, как правило, рождаются с помощью кесарева сечения из-за дистресса плода.
Синдром Тимоти имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Их два Распознаются типы синдрома Тимати, классический (тип-1) и атипичный (тип-2). Оба они вызваны мутациями в CACNA1C, гене, кодирующем кальциевый канал Cav1.2 субъединицу α. Мутации синдрома Тимоти в CACNA1C вызывают замедленное закрытие канала, таким образом повышая клеточную возбудимость.
И классический, и атипичный синдромы Тимоти вызываются мутациями в CACNA1C. Эти мутации находятся в экзоне 8 (атипичная форма) и экзоне 8a (классическая форма), альтернативно сплайсинг экзона. Экзон 8a сильно экспрессируется в сердце, головном мозге, желудочно-кишечном тракте, легких, иммунной системе и гладких мышцах. Экзон 8 также экспрессируется в этих областях, и его уровень примерно в пять раз выше, чем уровень экспрессии экзона 8a.
Одна мутация обнаружена у пациентов с классическим синдромом Тимоти, G406R, локализованная сразу за шестым межмембранным сегментом домена 1 (D1S6). Консервативный глицин в этом положении, по-видимому, жизненно важен для правильной потенциал-зависимой инактивации, поскольку мутант в этом отношении отсутствует. Мутации атипичного синдрома Тимоти похожи, одна из которых идентична мутации G406R в другой форме сплайсинга, а вторая мутация - G402S, расположенная на несколько аминокислот выше. Влияние этих мутаций на функцию каналов идентично мутации G406R при классическом синдроме Тимоти. Отсутствие надлежащей потенциал-зависимой инактивации у этих мутантов вызывает пролонгированный внутренний ток и деполяризацию во время сердечных потенциалов действия. Это приводит к синдрому удлиненного интервала QT и, как результат, к аритмии. Поскольку экзон 8 имеет большую экспрессию в сердце по сравнению с экзоном 8a, у пациентов с атипичным синдромом Тимоти ухудшаются сердечные дефекты по сравнению с пациентами с классической формой.
Синдактилия у девочки 2 1/2 лет с синдромом Тимоти Синдактилия и другие деформации обычно наблюдаются и диагностируются при рождении. Синдром удлиненного интервала QT иногда представляет собой осложнение хирургического вмешательства по коррекции синдактилии. В других случаях дети самопроизвольно падают во время игры. Во всех случаях это подтверждается измерениями ЭКГ. Секвенирование гена CACNA1C дополнительно подтверждает диагноз.
Хирургическое вмешательство обычно используется для исправления структурных дефектов сердца и синдактилии. Пропанолол или бета-адреноблокаторы часто назначают, а также введение кардиостимулятора для поддержания правильного сердечного ритма. При описании мутаций синдрома Тимоти, указывающих на то, что они вызывают дефекты кальциевых токов, блокаторы кальциевых каналов могут быть эффективными в качестве терапевтического средства.
Прогноз для пациентов с синдромом Тимоти очень плохой. Из 17 детей, проанализированных в одном исследовании, 10 умерли в среднем в возрасте 2,5 лет. Из тех, кто выжил, троим был поставлен диагноз аутизм, одному - расстройство аутистического спектра, а у последнего были серьезные задержки в развитии речи. Один пациент с атипичным синдромом Тимоти был в основном нормальным, за исключением сердечной аритмии. Точно так же мать двух пациентов с синдромом Тимоти также несла мутацию, но не имела какого-либо очевидного фенотипа. Однако в обоих этих случаях недостаточная тяжесть расстройства была связана с мозаицизмом.
Некоторые из аномалий, наблюдаемых при синдроме Тимоти, были описаны в 1990-х годах. Тем не менее, это было связано с аномалиями кальциевых каналов в 2004 году, и поэтому расстройство было названо «синдромом Тимоти» в честь Кэтрин В. Тимоти, которая была одной из первых, кто идентифицировал случай и выполнил большую часть фенотипического анализа, который выявил другие аномалии..
| Классификация | D |
|---|
