Войти
Т-хелперные 17-клетки (Th17) представляют собой подмножество провоспалительных Т-хелперов. путем производства ими интерлейкина 17 (IL-17). Они связаны с регуляторными Т-клетками, и сигналы, которые заставляют T h 17 дифференцироваться, фактически ингибируют дифференцировку Treg. Однако T h 17s по развитию отличаются от линий Th1 и Tdiv class="ht". Клетки T h 17 играют важную роль в поддержании барьеров слизистой оболочки и способствуют выведению патогенов на поверхности слизистой оболочки; такие защитные и непатогенные клетки Th17 были названы клетками Treg17 .
. Они также вовлечены в аутоиммунные и воспалительные заболевания. Утрата популяций клеток T h 17 на поверхности слизистой оболочки связана с хроническим воспалением и микробной транслокацией. Эти регуляторные клетки Th17 генерируются TGF-бета плюс IL-6 in vitro.
Как и обычные регуляторные Т-клетки (Treg), индукция регуляторных клеток Treg17 может играть важную роль в модулировании и предотвращении некоторых аутоиммунных заболеваний. Treg17 (регуляторные Th17 ) клетки генерируются из CD4 + Т-клеток.
трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), интерлейкин 6 (IL-6), интерлейкин 21 (IL-21) и интерлейкин 23 (IL-23) вносят вклад в образование T h 17 у мышей и людей. Ключевыми факторами дифференцировки клеток T h 17 являются преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 (Stat3 ) и рецепторы орфанных рецепторов ретиноевой кислоты гамма (RORγ ) и альфа (RORα). T h 17-клетки дифференцируются, когда наивные Т-клетки подвергаются действию цитокинов, упомянутых выше. Эти цитокины продуцируются активированными антигенпрезентирующими клетками (APC) после контакта с патогенами. Клетки T h 17 могут изменять свою программу дифференцировки, что в конечном итоге приводит к образованию либо защитных, либо провоспалительных патогенных клеток. Защитные и непатогенные клетки T h 17, индуцированные IL-6 и TGF-β, называются клетками Treg17. Патогенные клетки T h 17 индуцируются IL-23 и IL-1β. Было также показано, что IL-21, продуцируемый самими клетками T h 17, инициирует альтернативный путь активации популяций T h 17. И интерферон гамма (IFNγ), и IL-4, основные стимуляторы дифференцировки T h 1 и T h 2, соответственно, было показано, что они ингибируют дифференцировку T h 17.
Подобно клеткам Th17, развитие Treg17 зависит от фактора транскрипции Stat3.
Th17 клеток играют роль в адаптивном иммунитете, защищающем организм от болезнетворных микроорганизмов. Однако противогрибковый иммунитет, по-видимому, ограничен определенными участками с наблюдаемыми пагубными эффектами. Их главными эффекторными цитокинами являются IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22, а также фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF ). Цитокины семейства IL-17 (IL-17A и IL-17F) нацелены, среди прочего, на клетки врожденного иммунитета и эпителиальные клетки, чтобы продуцировать G-CSF и IL-8 (CXCL8), что приводит к продукции и привлечению нейтрофилов . Таким образом, клон клеток T h 17, по-видимому, является одним из трех основных подгрупп эффекторных Т-клеток, поскольку эти клетки участвуют в регуляции нейтрофилов, в то время как клетки Tdiv class="ht" регулируют эозинофилы, базофилы и тучные клетки и клетки Th1 регулируют макрофаги и моноциты. Таким образом, три подгруппы Т-хелперных клеток способны влиять на миелоидную часть иммунной системы, в значительной степени отвечающую за врожденную защиту от патогенов.
Клетки Treg17 с регуляторным фенотипом с иммуносупрессивными свойствами in vivo в кишечнике также были идентифицированы как клетки rTh17.
Клетки Treg17 продуцируют IL-17 и IL-10 и низкий уровень IL -22 и подавляют аутоиммунные и другие иммунные реакции. CD4 + Т-клетки, поляризованные с помощью IL-23 и IL-6, являются патогенными при адоптивном переносе при диабете 1 типа, тогда как клетки, поляризованные TGF-бета и IL-6, не являются патогенными. Внутриклеточный арилуглеводород рецептор (AhR), который активируется некоторыми ароматическими соединениями, специфически экспрессируется в клетках Treg17. Эти клетки регулируются IL-23 и TGF-бета. Продукция IL-22 в этом подмножестве клеток Th17 регулируется AhR, а клетки Treg17 зависят от активации фактора транскрипции Stat3. В стабильном состоянии лиганды TGF-бета и AhR индуцируют низкую экспрессию IL-22 наряду с высокой экспрессией AhR, c-MAF, IL-10 и IL-21, которые могут играть защитную роль в регенерации клеток и хозяине микробиом гомеостаз.
Th17 клеток опосредуют регрессию опухолей у мышей, но также было обнаружено, что они способствуют образованию опухоли, вызванному воспалением толстой кишки у мышей. Как и другие Т-хелперные клетки, Т h 17-клетки тесно взаимодействуют с В-клетками в ответ на патогены. Клетки T h 17 участвуют в рекрутировании B-клеток посредством передачи сигналов хемокина CXCL13, и активность T h 17 может стимулировать продукцию антител.
Клетки Treg17 регулируют функцию Th17 клетки, которые играют важную роль в защите хозяина от грибковых и бактериальных патогенов и участвуют в патогенезе множественных воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Селективная делеция Stat3 вызвала спонтанный тяжелый колит из-за отсутствия клеток Treg17 и увеличения количества патогенных клеток Th17. Механизм действия клеток Treg17 заключается в экспрессии хемокинового рецептора CCR6, который облегчает доставку в области воспаления Th17. Это также наблюдается при заболевании человека, таком как гломерулонефрит (GN) в почках. Конверсия патогенных клеток Th17 in vivo по завершении процесса воспалительного заболевания под действием TGF-β приводит к образованию Treg17-подобных клеток. Существует также сохранение у разных видов клеток Treg17.
Нарушение регуляции T h 17 клеток было связано с аутоиммунными нарушениями и воспалением. В случае аутоиммунных нарушений сверхактивация Т ч 17 клеток может вызвать несоответствующее количество воспалений, как в случае ревматоидного артрита. Также было показано, что клетки T h 17 необходимы для поддержания иммунитета слизистой оболочки. При ВИЧ потеря популяций клеток T h 17 может способствовать хронической инфекции.
Th17-клетки, в частности аутоспецифические клетки T h 17, связаны с аутоиммунным заболеванием, таким как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и псориаз. Избыточная активация T h 17 против аутоантигена будет вызывать иммунный комплекс 3 типа и гиперчувствительность, опосредованную комплементом. К этой категории относятся ревматоидный артрит или реакция Артуса.
Эрозия костей, вызванная зрелыми клетками остеокластов, часто встречается у пациентов с ревматоидным артритом. Активированные Т-хелперы, такие как Th1, Tdiv class="ht" и Th17, обнаруживаются в синовиальной полости во время воспаления из-за ревматоидного артрита. Известные механизмы, связанные с дифференцировкой предшественников остеокластов в зрелые остеокласты, включают сигнальные молекулы, продуцируемые иммунно-ассоциированными клетками, а также прямой межклеточный контакт остеобластов и предшественников остеокластов. Однако было высказано предположение, что Th17 может также играть более важную роль в дифференцировке остеокластов через межклеточный контакт с предшественниками остеокластов.
Th17 клеток могут вносить вклад в развитие поздней фазы астматического ответа из-за увеличения экспрессии генов относительно к Treg клеткам
Истощение популяций клеток Th17 в кишечнике разрушает кишечный барьер, увеличивает уровни перемещения бактерий наружу кишечника через микробную транслокацию и способствует хронической ВИЧ-инфекции и прогрессированию СПИДа. В результате микробной транслокации бактерии перемещаются из просвета кишечника в собственную пластинку, в лимфатические узлы и далее в нелимфатические ткани. Это может вызвать постоянную активацию иммунной системы, наблюдаемую в организме на поздних стадиях ВИЧ. Было показано, что увеличение популяций клеток Th17 в кишечнике является как эффективным лечением, так и, возможно, профилактикой.
Хотя все CD4 + Т-клетки кишечника сильно истощены ВИЧ, потеря кишечных клеток Th17, в частности, была связаны с симптомами хронической патогенной инфекции ВИЧ и SIV. Микробная транслокация является основным фактором, который способствует хроническому воспалению и активации иммунной системы в контексте ВИЧ. В непатогенных случаях ВИО микробной транслокации не наблюдается. Клетки Th17 предотвращают тяжелую ВИЧ-инфекцию, поддерживая эпителиальный барьер кишечника во время ВИЧ-инфекции в кишечнике. Из-за высокого уровня экспрессии CCR5, корецептора ВИЧ, они преимущественно инфицированы и истощены. Таким образом, микробная транслокация происходит через истощение клеток Th17.
Кроме того, потеря клеток Th17 в кишечнике приводит к потере баланса между воспалительными клетками Th17 и клетками Treg, их противовоспалительными аналогами. Считается, что из-за их иммуносупрессивных свойств они снижают противовирусный ответ на ВИЧ, способствуя патогенезу. Активность Treg выше по сравнению с активностью Th17, а иммунный ответ на вирус менее агрессивен и эффективен.
Было показано, что оживление клеток Th17 снижает симптомы хронической инфекции, включая уменьшение воспаления, и приводит к улучшению ответы на высокоактивное антиретровирусное лечение (ВААРТ). Это важный вывод - микробная транслокация в целом приводит к невосприимчивости к ВААРТ. Пациенты продолжают демонстрировать симптомы и не демонстрируют такого снижения вирусной нагрузки, как ожидалось. На модели SIV-резус было обнаружено, что введение IL-21, цитокина, способствующего дифференцировке и пролиферации Th17, снижает микробную транслокацию за счет увеличения популяций клеток Th17. Есть надежда, что большее количество иммунотерапевтических средств, нацеленных на клетки Th17, может помочь пациентам, которые плохо реагируют на ВААРТ.
Кроме того, клетки Th17 являются клеточными резервуарами вируса у пациентов, проходящих антиретровирусную терапию (помимо основного клеточного убежища, которым являются фолликулярные Th-клетки), и должны способствовать латентному периоду ВИЧ-инфекции (Gosselin et al..J Immunol 2010).
Было обнаружено, что активная форма витамина D (1,25-дигидроксивитамин D3) «серьезно ухудшает» выработку Цитокины IL-17 и IL-17F клетками Th17. Таким образом, активная форма витамина D является прямым ингибитором дифференцировки Th17. Таким образом, пероральный прием витамина D3 был предложен как многообещающий инструмент для лечения Th17-опосредованных заболеваний. У молодых пациентов, страдающих астмой, обработанные 1,25-дигидроксивитамином D3 дендритные клетки значительно снижали процент Th17-клеток, а также продукцию IL-17.
