В области молекулярной биологии, миоцит энхансер фактор-2 ( Mef2) белки представляют собой семейство факторов транскрипции, которые через контроль экспрессии генов являются важными регуляторами клеточной дифференцировки и, следовательно, играют важную роль в эмбриональном развитии. У взрослых организмов белки Mef2 опосредуют стрессовую реакцию в некоторых тканях. Белки Mef2 содержат как MADS-бокс, так и ДНК-связывающие домены Mef2.
Mef2 был первоначально идентифицирован как комплекс факторов транскрипции посредством анализа промотора гена мышечной креатинкиназы (mck) для идентификации ядерных факторов, взаимодействующих с областью энхансера mck во время дифференцировки мышц. Были клонированы три кодирующие последовательности человеческой мРНК, обозначенные RSRF (связанные с сывороточным фактором ответа ), и было показано, что они димеризуются, связываются с консенсусной последовательностью, аналогичной той, которая присутствует в области энхансера MCK, и запускают транскрипцию. Впоследствии было продемонстрировано, что RSRF кодируют гены человека, которые теперь называются Mef2A, Mef2B и Mef2D.
Ген Mef2 широко экспрессируется во всех ветвях эукариот от дрожжей до человека. В то время как у дрозофилы есть единственный ген Mef2, у позвоночных есть по крайней мере четыре версии гена Mef2 (человеческие версии обозначаются как MEF2A, MEF2B, MEF2C и MEF2D ), все экспрессируются в различных, но частично совпадающих паттернах во время эмбриогенеза в зрелом возрасте.
Все гены Mef2 млекопитающих имеют примерно 50% общую аминокислотную идентичность и примерно 95% сходства во всех высококонсервативных N-концевых доменах MADS-box и Mef2, однако их последовательности расходятся в их C-концевом домене трансактивации (см. Рисунок справа).
MADS-бокс служит минимальным ДНК-связывающим доменом, однако для связывания ДНК с высоким сродством и димеризации требуется соседнее расширение из 29 аминокислот, называемое доменом Mef2. Благодаря взаимодействию с MADS-боксом факторы транскрипции Mef2 обладают способностью к гомо- и гетеродимеризации, а классическая последовательность ядерной локализации ( NLS ) на С-конце Mef2A, -C и -D обеспечивает ядерную локализацию белка.. D-Mef2 и человеческий MEF2B лишены этого консервативного NLS, но все еще находятся в ядре.
У дрозофилы Mef2 регулирует развитие мышц. Mef2 млекопитающих может взаимодействовать с факторами транскрипции bHLH, превращая немышечные клетки в культуре в мышечные. Факторы bHLH могут активировать экспрессию Mef2c, которая затем поддерживает собственную экспрессию.
Потеря Mef2c в клетках нервного гребня приводит к черепно- лицевым дефектам развивающегося эмбриона и неонатальной смерти, вызванной блокированием верхних дыхательных путей. Mef2c усиливает экспрессию факторов транскрипции гомеодомена DLX5 и DLX6, двух факторов транскрипции, которые необходимы для черепно-лицевого развития.
Во взрослых тканях белки Mef2 регулируют реакцию на стресс во время гипертрофии сердца и ремоделирования тканей в сердечных и скелетных мышцах.
Mef2 является критическим регулятором развития сердца и экспрессии сердечных генов. У позвоночных в семействе факторов транскрипции Mef2 есть четыре гена: Mef2a, Mef2b, Mef2c и Mef2d. Каждый из них выражается в определенное время во время разработки. Mef2c, первый ген, который экспрессируется в сердце, необходим для развития переднего (вторичного) поля сердца (AHF), которое помогает формировать компоненты сердечного тракта оттока и большей части правого желудочка. Кроме того, гены Mef2 активируют экспрессию генов, способствуя прорастанию ангиогенеза, образованию новых кровеносных сосудов из существующих сосудов.
На мышах нокаутные исследования Mef2c продемонстрировали ту решающую роль, которую он играет в развитии сердца. Мыши без Mef2c умирают в течение 9,5-10 дней эмбриона с серьезными пороками сердца, включая неправильное образование петель, аномалии тракта оттока и полное отсутствие правого желудочка. Это указывает на неправильную дифференциацию переднего поля сердца. Когда Mef2c нокаутируется конкретно в AHF, мыши умирают при рождении с рядом дефектов тракта оттока и тяжелым цианозом. Таким образом, Mef2 необходим для многих аспектов развития сердца, в частности, для регулирования переднего поля сердца.
MEF2, фактор-усилитель миоцитов 2, представляет собой фактор транскрипции с четырьмя конкретными номерами, такими как MEF2A, B, C и D. Каждый ген MEF2 расположен на определенной хромосоме. Известно, что MEF2 участвует в развитии и петлеобразовании сердца (Chen). MEF2 необходим для дифференцировки миоцитов и активации генов (Black). Обе роли вносят вклад в структуру сердца, и если MEF2 нарушает эмбриональное развитие, это может привести к двум фенотипическим проблемам (Karamboulas). Фенотип типа I может вызывать серьезные пороки развития сердца, а фенотип типа II, хотя и выглядит нормально, имеет тонкостенный миокард, который может вызывать сердечную недостаточность. Другая проблема, которая может возникнуть, связана с нокаутом гена MEF2C. Известно, что MEF2C напрямую связан с врожденным пороком сердца, когда он связан с Tdgf1 (фактор роста 1, производный от тератокарциномы). Если MEF2C неправильно регулирует Tdgf1, возникают дефекты развития, особенно в эмбриональном развитии сердца. (Чен). MEF2C взаимодействует с белком Tdgf1 через сигнальный путь 〖Ca ^ (2+), который необходим для регулирования различных механизмов. МикроРНК, немаленькие кодирующие РНК, также играют специфическую роль в регуляции MEF2C. Экспрессия врожденного порока сердца повышается из-за подавления микроРНК miR-29C (Chen). Несколько других известных заболеваний, связанных с семейством MEF2, - это фиброз печени, рак и нейродегенеративные заболевания (Chen).
Блэк, Брайан Л. и Ричард М. Криппс. «Факторы транскрипции фактора 2 энхансера миоцитов в развитии и заболеваниях сердца». Развитие и регенерация сердца, 2010, стр. 673–699., DOI: 10.1016 / b978-0-12-381332-9.00030-x.
Чен, Сяо и др. «Сигнализация MEF2 и болезни человека». Онкотаргет, т. 8, вып. 67, 2017, с. 112152–112165., DOI: 10.18632 / oncotarget.22899.
Karamboulas, C., et al. «Нарушение активности MEF2 в кардиомиобластах ингибирует кардиомиогенез». Journal of Cell Science, vol. 120, нет. 1, 2006, стр. 4315–4318., DOI: 10.1242 / jcs.03369.