ДНК-лигаза 4 - это фермент, который у человека кодируется ген LIG4.
Белок, кодируемый этим геном, является АТФ -зависимой ДНК-лигазой, который соединяет двухцепочечные разрывы во время негомологичного концевого соединения в пути репарации двухцепочечных разрывов. Это также важно для рекомбинации V (D) J. Lig4 образует комплекс с XRCC4 и далее взаимодействует с ДНК-зависимой протеинкиназой (ДНК-PK) и XLF / Cernunnos, которые также необходимы для NHEJ. Кристаллическая структура комплекса Lig4 / XRCC4 была решена. Дефекты этого гена являются причиной синдрома LIG4. Гомолог Lig4 у дрожжей - Dnl4.
У людей дефицит ДНК-лигазы 4 приводит к клиническому состоянию, известному как синдром LIG4. Этот синдром характеризуется клеточной радиационной чувствительностью, задержкой роста, задержкой развития, микроцефалией, дисморфизмом лица, повышенным предрасположением к лейкемии, различной степенью иммунодефицита и сниженным количеством клеток крови.
Накопление повреждений ДНК, приводящих к истощению стволовых клеток, считается важным аспектом старения. Дефицит lig4 в плюрипотентных стволовых клетках нарушает негомологичное соединение концов (NHEJ) и приводит к накоплению двухцепочечных разрывов ДНК и усилению апоптоза. Дефицит Lig4 у мышей вызывает прогрессирующую потерю гемопоэтических стволовых клеток и клеточности костного мозга во время старения. Чувствительность гемопоэтических стволовых клеток к дефициту lig4 предполагает, что lig4-опосредованный NHEJ является ключевым фактором, определяющим способность стволовых клеток противостоять физиологическому стрессу с течением времени.
LIG4 был показано, что взаимодействует с XRCC4 через свой домен BRCT. Это взаимодействие стабилизирует белок LIG4 в клетках; клетки, дефицитные по XRCC4, такие как клетки XR-1, имеют пониженные уровни LIG4.
LIG4 является АТФ-зависимой ДНК-лигазой. LIG4 использует АТФ для аденилирования, а затем переносит группу АМФ на 5'-фосфат одного конца ДНК. Нуклеофильная атака 3'-гидроксильной группой второго конца ДНК и высвобождение АМФ дают продукт лигирования. Аденилирование LIG4 стимулируется XRCC4 и XLF.