KCNE3

Калий потенциал-зависимый канал, Isk-родственное семейство, член 3 (KCNE3), также известный как MinK-родственный пептид 2 (MiRP2) представляет собой белок который у человека кодируется геном KCNE3 .

• 1 Функция
• 2 Структура
• 3 Распределение в тканях
• 4 Клиническая значимость
• 5 См. также
• 6 Примечания
• 7 Ссылки
• 8 Дополнительная литература
• 9 Внешние ссылки

Калиевые каналы, управляемые напряжением (Kv) представляют собой наиболее сложный класс управляемых по напряжению ионных каналов как с функциональной, так и с структурной точек зрения. Их разнообразные функции включают регулирование высвобождения нейротрансмиттера, частоты сердечных сокращений, секреции инсулина, возбудимости нейронов, транспорта электролитов эпителия, сокращения гладких мышц и объема клеток. KCNE3 кодирует член семейства KCNE из пяти потенциалзависимых калиевых (K v) каналов вспомогательных или β-субъединиц.

KCNE3 наиболее известен тем, что модулирует субъединицу K v α KCNQ1, но он также регулирует hERG, K v 2.1, K v 3.x, K v 4.x и K v 12.2 в экспериментах по гетерологичной совместной экспрессии и / или in vivo.

Совместная сборка с KCNE3 преобразует KCNQ1 из зависимого от напряжения канала K + выпрямителя с задержкой в ​​постоянно открытый канал K + с почти линейным соотношением тока / напряжения (I / V). Каналы KCNQ1-KCNE3 были обнаружены в базолатеральной мембране крипт тонкого кишечника мышей, где они обеспечивают движущую силу для регулирования секреции Cl-. Конкретные аминокислоты в трансмембранном сегменте (V72) и внеклеточном домене (D54 и D55) KCNE3 важны для контроля им зависимости KCNQ1 от напряжения. D54 и D55 электростатически взаимодействуют с R237 в сегменте S4 датчика напряжения KCNQ1, помогая стабилизировать S4 в активированном состоянии, что, в свою очередь, блокирует открытый канал, если ячейка не удерживается под сильно гиперполяризованным (отрицательным) мембранным потенциалом. Способность каналов KCNQ1-KCNE3 оставаться открытыми при слабо отрицательных мембранных потенциалах позволяет им действовать в невозбудимых поляризованных эпителиальных клетках, таких как клетки кишечника.

KCNE3 также взаимодействует с hERG, и при совместной экспрессии в ооцитах Xenopus laevis KCNE3 ингибирует активность hERG по неизвестному механизму. Неизвестно, встречаются ли комплексы hERG-KCNE3 in vivo.

KCNE3 взаимодействует с Kv2.1 in vitro и образует с ним комплексы в сердце и мозге крысы. KCNE3 замедляет активацию и деактивацию Kv2.1. KCNE3 может также регулировать каналы подсемейства Kv3, которые наиболее известны тем, что обеспечивают сверхбыстрое возбуждение нейронов из-за чрезвычайно быстрого стробирования (активации и деактивации). KCNE3 умеренно замедляет активацию и деактивацию Kv3.1 и Kv3.2 и умеренно ускоряет их инактивацию C-типа. Возможно, что KCNE3 (и KCNE1 и 2) регуляция Kv3.1 и Kv3.2 помогает увеличить функциональное разнообразие внутри подсемейства Kv3. KCNE3 также регулирует Kv3.4, увеличивает его ток за счет увеличения унитарной проводимости и сдвига влево зависимости напряжения, так что канал может открываться при более отрицательных напряжениях. Это может позволить каналам Kv3.4-KCNE3 участвовать в установке мембранного потенциала покоя.

KCNE3 ингибирует быстро инактивируемый канал K v K v 4.3, который генерирует кратковременный исходящий ток Kv (Ito) в сердечных миоцитах человека). аналогично, недавно было обнаружено, что KCNE3 ингибирует Kv4.2, и считается, что эта регуляция модулирует частоту спайков и другие электрические свойства слуховых нейронов.

Каналы Kv12.2, как было обнаружено, ингибируются эндогенным KCNE3 (и KCNE1) в ооцитах Xenopus laevis. Таким образом, подавление эндогенного KCNE3 или KCNE1 с помощью siRNA увеличивает макроскопический ток экзогенно экспрессируемого Kv12.2. Kv12.2 образует трехкомпонентный комплекс с KCNE1 и KCNE3 в ооцитах и ​​может образовывать это в мозге мышей. Ранее было обнаружено, что эндогенные ооциты KCNE3 и KCNE1 ингибируют экзогенную активность hERG и замедляют стробирование экзогенного Kv2.1.

Белки KCNE являются мембранными белками типа I, и каждый из них собирается с один или несколько типов α-субъединицы K v канала для модуляции их кинетики стробирования и других функциональных параметров. KCNE3 имеет больший предсказанный внеклеточный домен и меньший предсказанный внутриклеточный домен с точки зрения первичной структуры по сравнению с другими белками KCNE. Как и в случае с другими белками KCNE, трансмембранный сегмент KCNE3 считается α-спиральным, а внеклеточный домен также имеет частично спиральную структуру. Считается, что KCNE3, подобно KCNE1 и, возможно, другим белкам KCNE, контактирует с S4 одной α субъединицы и S6 другой α субъединицы в тетрамере α субъединиц Kv в комплексе. Пока еще не сообщалось о количестве субъединиц KCNE3 в функциональном канальном комплексе; вероятно, будет либо 2, либо 4.

KCNE3 наиболее заметно экспрессируется в толстой кишке, тонком кишечнике и определенных типах клеток желудка. Он также обнаруживается в почках и трахее и, в зависимости от вида, по сообщениям, экспрессируется на более низких уровнях в головном мозге, сердце и скелетных мышцах. В частности, KCNE3 был обнаружен в сердце крысы, лошади и человека, но не в сердце мыши. Некоторые наблюдали экспрессию KCNE3 в головном мозге крысы, крысах и скелетных мышцах человека, а также в линии клеток скелетных мышц C2C12 мыши, другие не обнаружили ее в этих тканях у мышей.

Генетическое нарушение гена Kcne3 у мышей нарушает кишечную секрецию хлоридов, стимулированную циклическим АМФ, за счет нарушения кишечных каналов KCNQ1-KCNE3, которые важны для регуляции хлоридного тока. KCNE3 также выполняет аналогичную функцию в эпителии трахеи мышей. Делеция Kcne3 у мышей также предрасполагает к желудочковому аритмогенезу, но экспрессия KCNE3 не обнаруживается в сердце мыши. Было продемонстрировано, что механизм желудочкового аритмогенеза является непрямым и связан с аутоиммунной атакой надпочечников и вторичным гиперальдостеронизмом (KCNE3 не обнаруживается в надпочечниках). Повышенный уровень альдостерона в сыворотке предрасполагает к аритмиям, запускаемым в модели ишемии / реперфузионного повреждения при перевязке коронарной артерии. Блокада рецептора альдостерона спиронолактоном устранила предрасположенность к желудочковой аритмии у мышей Kcne3 - / -. Делеция Kcne3 также нарушает слуховую функцию из-за потери регуляции каналов Kv4.2 с помощью KCNE3 в нейронах спиральных ганглиев (SGN) слуховой системы. Считается, что KCNE3 регулирует свойства возбуждения SGN и мембранный потенциал посредством модуляции Kv4.2.

Мутации в KCNE3 человека были связаны с периодическим гипокалиемическим параличом и синдромом Бругада.

связь с мутацией R83H в KCNE3 является спорной и другими группы обнаружили ту же мутацию у лиц, не демонстрируют признаки периодического паралича. Вместо этого мутация может быть доброкачественным полиморфизмом, или же она требует другого генетического или экологического «удара», прежде чем она станет патогенной. Kv-каналы, образованные Kv3.4 и R83H-KCNE3, имеют нарушенную функцию по сравнению с каналами дикого типа, менее способны открываться при отрицательных потенциалах и чувствительны к блокированию протонов во время ацидоза.

KCNE3-связанный синдром Бругада - это считается, что он возникает из-за того, что мутант KCNE3 не может ингибировать каналы Kv4.3 в миоцитах желудочков, как предполагается, у здоровых людей. По-видимому, в отличие от мышей, экспрессия KCNE3 обнаруживается в сердце человека. Не сообщалось, есть ли у людей с мутациями KCNE3 симптомы, связанные с надпочечниками, такие как гиперальдостеронизм.

Мутации KCNE3 были связаны с болезнью Меньера на японском языке, состоянием, которое проявляется в виде шума в ушах, спонтанного головокружения и периодической потери слуха, однако эта связь также является противоречивой и не наблюдалась в популяции европеоидов. В исследовании шума в ушах с использованием глубокого анализа повторного секвенирования авторы не смогли доказать или опровергнуть связь вариации последовательности KCNE3 с шумом в ушах.

• Калиевый канал, управляемый напряжением
• KCNE1
• KCNE2
• KCNQ1

• GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о синдроме Бругада
• белок KCNE3 +, + человек в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
• KCNE3 расположение гена человека в браузере генома UCSC.
• KCNE3 человек сведения о генах в UCSC Genome Browser.
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9Y6H6 (калиевый потенциал-зависимый канал подсемейства E 3) в PDBe-KB.

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте