Войти
Калий потенциалзависимый канал подсемейства E член 1 является белком который у человека кодируется геном KCNE1 .
, управляемые напряжением калиевые каналы (Kv), представляют собой наиболее сложный класс потенциал-управляемых ионных каналов как с функциональной, так и с структурной точки зрения. Их разнообразные функции включают регулирование высвобождения нейромедиаторов, частоты сердечных сокращений, секреции инсулина, возбудимости нейронов, транспорта электролитов эпителия, сокращения гладких мышц и объема клеток.
KCNE1 является одним из пяти членов семейства KCNE вспомогательных или β-субъединиц Kv-канала. Он также известен как minK (субъединица минимального калиевого канала).
KCNE1 в первую очередь известен тем, что модулирует альфа-субъединицу KV-канала сердца и эпителия, KCNQ1. KCNQ1 и KCNE1 образуют в кардиомиоцитах желудочков человека комплекс, который генерирует медленно активирующийся ток K +, IKs. Вместе с быстро активирующимся током K + (IKr), IK важны для реполяризации желудочков человека. KCNQ1 также необходим для нормальной функции многих различных эпителиальных тканей, но в этих невозбудимых клетках он, как полагают, преимущественно регулируется KCNE2 или KCNE3.
KCNE1 замедляет активацию KCNQ1 в 5-10 раз, увеличивает его унитарную проводимость в 4 раза, устраняет его инактивацию и изменяет способ, которым KCNQ1 регулируется другими белками, липидами и небольшими молекулами. Связь KCNE1 с KCNQ1 была обнаружена через 8 лет после того, как Такуми и его коллеги сообщили о выделении фракции РНК из почек крысы, которая при введении в ооциты Xenopus вырабатывала необычно медленно активирующийся, зависящий от напряжения, селективный ток калия. Takumi et al. Открыли ген KCNE1, и было правильно предсказано, что он кодирует белок с одним трансмембранным доменом с внеклеточным N-концевым доменом и цитозольным C-концевым доменом. Способность KCNE1 генерировать этот ток сбивает с толку из-за его простой первичной структуры и топологии, контрастирующей с топологией 6-трансмембранного домена других известных субъединиц Kv α, таких как Shaker от Drosophila, клонированных 2 года назад. Загадка была разгадана, когда KCNQ1 был клонирован и обнаружен совместно с KCNE1, и было показано, что ооциты Xenopus laevis эндогенно экспрессируют KCNQ1, который активируется экзогенной экспрессией KCNE1 для генерации характерного медленно активирующего тока. KCNQ1 также важен. для нормальной функции многих различных эпителиальных тканей, но в этих невозбудимых клетках считается, что он преимущественно регулируется KCNE2 или KCNE3.
Сообщается также, что KCNE1 регулирует две другие α-субъединицы семейства KCNQ, KCNQ4 и KCNQ5. KCNE1 увеличивал оба их пиковых тока в исследованиях экспрессии ооцитов и замедлял активацию последних.,
KCNE1 также регулирует hERG, которая является субъединицей Kv α, которая генерирует желудочковый IKr. KCNE1 удваивает ток hERG, когда они экспрессируются в клетках млекопитающих, хотя механизм этого остается неизвестным.
Хотя KCNE1 не оказывает никакого эффекта при совместной экспрессии с α-субъединицей Kv1.1 в яичнике китайского хомячка (CHO) В клетках KCNE1 улавливает субъединицу N-типа (быстро инактивирующуюся) Kv1.4 α в ER / Golgi при совместной экспрессии с ней. KCNE1 (и KCNE2) также оказывает этот эффект на две другие канонические субъединицы Kv α N-типа, Kv3.3 и Kv3.4. Это, по-видимому, механизм, гарантирующий, что гомомерные каналы N-типа не достигают клеточной поверхности, так как этот режим подавления с помощью KCNE1 или KCNE2 облегчается совместной экспрессией задержанных (медленно инактивирующихся) α-субъединиц того же подсемейства. Таким образом, Kv1.1 спас Kv1.4, Kv3.1 спас Kv3.4; в каждом из этих случаев результирующие каналы на мембране были гетеромерами (например, Kv3.1-Kv3.4) и демонстрировали промежуточную кинетику инактивации по сравнению с кинетикой любой α-субъединицы.
KCNE1 также регулирует кинетику гейтинга. Kv2.1, Kv3.1 и Kv3.2, в каждом случае замедляя их активацию и дезактивацию и ускоряя инактивацию двух последних. Никаких эффектов не наблюдалось при совместной экспрессии в ооцитах KCNE1 и Kv4.2, но KCNE1 был Было обнаружено, что замедляет стробирование и увеличивает макроскопический ток Kv4.3 в клетках HEK. Напротив, каналы, образованные Kv4.3 и цитозольной вспомогательной субъединицей KChIP2, демонстрировали более быструю активацию и измененную инактивацию при совместной экспрессии с KCNE1 в клетках CHO. Наконец, KCNE1 ингибировал Kv12.2 в ооцитах Xenopus.
.
Подавляющее большинство исследований структурной основы модуляции KCNE1 каналов Kv сосредоточено на его взаимодействии с KCNQ1 (ранее с именем KvLQT1 ). Остатки в трансмембранном домене KCNE1 расположены близко к фильтру селективности KCNQ1 в гетеромерных комплексах каналов KCNQ1-KCNE1. C-концевой домен KCNE1, в частности, от аминокислот 73 до 79 необходим для стимуляции медленный задержанный ток калиевого выпрямителя на SGK1. Взаимодействие KCNE1 с альфа-спиралью в домене S6 KvLQT1 способствует более высокому сродству этого канала к бензодиазепину L7 и 293B за счет изменения положения аминокислотных остатков, позволяющего это сделать. KCNE1 дестабилизирует связь альфа-спирали S4-S5 в белке канала KCNQ1 в дополнение к дестабилизации альфа-спирали S6, что приводит к более медленной активации этого канала, когда он связан с KCNE1. Обсуждались различные стехиометрии, но, вероятно, в комплексе IKs плазматической мембраны есть 2 субъединицы KCNE1 и 4 субъединицы KCNQ1.
Трансмембранный сегмент KCNE1 является α-спиральным в мембранном окружении., Трансмембранный сегмент KCNE1 было предложено взаимодействовать с поровым доменом KCNQ1 (S5 / S6) и с доменом S4 канала KCNQ1 (KvLQT1). KCNE1 может связываться с внешней частью порового домена KCNQ1 и скользить из этого положения в «активационную щель», что приводит к большей амплитуде тока
KCNE1 в несколько раз замедляет активацию KCNQ1, и продолжаются дискуссии о точные механизмы, лежащие в основе этого. В исследовании, в котором движение датчика напряжения KCNQ1 отслеживалось с помощью направленной флуориметрии, а также путем измерения смещения заряда, связанного с перемещением зарядов в сегменте S4 датчика напряжения (стробирующий ток), было обнаружено, что KCNE1 настолько замедляет движение S4 что ток затвора больше нельзя измерить. Измерения флуориметрии показали, что движение канала S4 KCNQ1-KCNE1 было в 30 раз медленнее, чем движение хорошо изученного Kv-канала Drosophila Shaker. Nakajo и Kubo обнаружили, что KCNE1 либо замедляет движение KCNQ1 S4 при деполяризации мембраны, либо изменяет равновесие S4 при заданном мембранном потенциале. Лаборатория Касса пришла к выводу, что в то время как гомомерные каналы KCNQ1 могут открываться после перемещения одного сегмента S4, каналы KCNQ1-KCNE1 могут открываться только после активации всех четырех сегментов S4. Считается, что внутриклеточный C-концевой домен KCNE1 расположен на линкере KCNQ1 S4-S5, сегменте KCNQ1, который имеет решающее значение для передачи статуса S4 в пору и, таким образом, контроля активации
KCNE1 экспрессируется в сердце человека (предсердия и желудочки), тогда как в сердце взрослых мышей его экспрессия, по-видимому, ограничена предсердиями и / или проводящей системой. KCNE1 также экспрессируется во внутреннем ухе и почках человека и мышц. KCNE1 был обнаружен в мозге мышей, но это открытие является предметом постоянных дебатов.
Унаследованные или спорадические мутации гена KCNE могут вызывать синдром Романо-Уорда (гетерозиготы ) и Джервелл Ланге-Нильсенс синдром (гомозиготы ). Оба эти синдрома характеризуются синдромом удлиненного интервала QT, задержкой реполяризации желудочков. Кроме того, синдром Джервелла и Ланге-Нильсена также включает двустороннюю нейросенсорную глухоту. Мутация D76N в белке KCNE1 может привести к синдрому удлиненного интервала QT из-за структурных изменений в комплексе KvLQT1 / KCNE1, и людям с этими мутациями рекомендуется избегать триггеров сердечной аритмии и длительных Интервалы QT, такие как стресс или физические нагрузки.
В то время как мутации с потерей функции в KCNE1 вызывают синдром удлиненного интервала QT, мутации KCNE1 с избыточной функцией связаны с ранним началом предсердий. фибрилляция. Распространенный полиморфизм KCNE1, S38G, связан с измененной предрасположенностью к одиночной фибрилляции предсердий и послеоперационной фибрилляции предсердий. Экспрессия предсердного KCNE1 была подавлена в модели послеоперационной фибрилляции предсердий у свиней после лобэктомии легкого.
Недавно анализ 32 вариантов KCNE1 показал, что предполагаемые / подтвержденные варианты KCNE1 с потерей функции предрасполагают к удлинению QT, однако наблюдаемая низкая пенетрантность на ЭКГ предполагает, что они не проявляются клинически у большинства людей, что согласуется с умеренным фенотипом, наблюдаемым у пациентов с JLNS2.
