Войти
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК 3- (4-бензил-1-пиперидинил) -1- (7-метокси-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4 (5H) -yl) -1-пропанон | |
| Другие названия K201 | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.236.521  |
| PubChem CID | |
| UNII | |
| Панель управления CompTox (EPA ) | |
УЛЫБКИ
| |
| Свойства | |
| Химическая формула | C25H32N2O2S |
| Молярный ма ss | 424,60 г · моль |
| Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
| ink ссылки | |
JTV-519 (K201 ) представляет собой производное 1,4-бензотиазепина, которое взаимодействует со многими клеточными мишенями. Он имеет много структурных сходств с дилтиаземом, блокатором Са-каналов, используемым для лечения гипертонии, стенокардии и некоторых типов аритмии. JTV-519 действует в саркоплазматическом ретикулуме (SR) сердечных миоцитов, связываясь с рецептором рианодина (RyR2) в его закрытом состоянии и стабилизируя его. Его можно использовать при лечении сердечных аритмий, сердечной недостаточности, катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии (CPVT) и высвобождения кальция, вызванного перегрузкой (SOICR). В настоящее время этот препарат был протестирован только на животных, и его побочные эффекты до сих пор неизвестны. По мере продолжения исследований некоторые исследования также обнаружили дозозависимый ответ; где не наблюдается улучшения при сердечной недостаточности при 0,3 мкМ и снижения ответа при 1 мкМ.
Лечение JTV-519 включает стабилизацию RyR2 в его закрытом состоянии, что снижает вероятность его открытия во время диастолы и препятствует проникновению кальция в цитозоль клетки. Уменьшая внутриклеточную утечку кальция, он может предотвратить образование Са-искр или повышение мембранного потенциала покоя, что может привести к (сердечным аритмиям) и, в конечном итоге, сердечной недостаточности из-за несинхронизированного сокращения предсердия. и желудочковые отделы сердца. Когда искры кальция возникают из SR, увеличение внутриклеточного Ca способствует повышению мембранного потенциала, что приводит к нерегулярному сердцебиению, связанному с сердечными аритмиями. Он также может предотвратить SOICR таким же образом; предотвращение открытия канала из-за повышения уровня Ca внутри SR за его порогом.
В закрытом состоянии N-концевой и центральный домены вступают в тесный контакт, взаимодействуя с вызвать «архивирование» доменов. Это приводит к конформационным ограничениям, которые стабилизируют канал и поддерживают закрытое состояние. Большинство мутаций RyR2 сгруппированы в трех областях канала, и все они затрагивают одни и те же домены, которые взаимодействуют для стабилизации канала. Любая из этих мутаций может привести к «распаковке» доменов и снижению энергетического барьера, необходимого для открытия канала (увеличивая вероятность его открытия). Этот канал «распаковка» позволяет увеличить протеинкиназу A фосфорилирование и диссоциацию кальстабина2. Фосфорилирование RyR2 увеличивает ответ канала на Ca, который обычно связывает RyR2, чтобы открыть его. Если канал фосфорилируется, это может привести к увеличению Ca искр из-за увеличения чувствительности к кальцию.
Некоторые исследователи считают, что истощение кальстабина2 из RyR2 вызывает утечку кальция. Истощение кальстабина2 может происходить как при сердечной недостаточности, так и при ХПЖТ. Кальстабин2 - это белок, который стабилизирует RyR2 в его закрытом состоянии, предотвращая утечку кальция во время диастолы. Когда кальстабин2 теряется, междоменные взаимодействия RyR2 ослабляются, что приводит к утечке кальция. Тем не менее, роль calstabin2 была спорной, так как сочли необходимым для эффекта JTV-519 в некоторых исследованиях, в то время как другие находили функции лекарства без стабилизирующего белка.
JTV-519, кажется, восстанавливает стабильную конформацию RyR2 в закрытом состоянии. Все еще остается спорным вопрос, необходим ли кальстабин2 для этого процесса, однако многие исследования полагают, что JTV-519 может действовать непосредственно на канал и, связываясь, предотвращает конформационные изменения. Эта стабилизация канала снижает вероятность его открытия, что приводит к меньшему количеству утечек Са в цитозоль и меньшему количеству искр, связанных с Са. Исследователи, которые считают, что кальстабин2 необходим для эффекта JTV-519, обнаружили, что этот препарат может действовать, индуцируя связывание кальстабина2 обратно с каналом или увеличивая сродство кальстабина2 к RyR2 и, таким образом, повышая его стабильность.
