RyR домен | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||
Символ | RyR | ||||||||
Pfam | PF02026 | ||||||||
ИнтерПро | IPR003032 | ||||||||
TCDB | 1.A.3 | ||||||||
OPM суперсемейство | 8 | ||||||||
Белок OPM | 5gl0 | ||||||||
|
Рецепторы рианодина ( сокращенно RyR) образуют класс внутриклеточных кальциевых каналов в различных формах возбудимых тканей животных, таких как мышцы и нейроны. Существует три основных изоформы рецептора рианодина, которые обнаруживаются в разных тканях и участвуют в разных сигнальных путях, включая высвобождение кальция из внутриклеточных органелл. Изоформа рецептора рианодина RYR2 является основным клеточным медиатором индуцированного кальцием высвобождения кальция (CICR) в клетках животных.
Рецепторы рианодина названы в честь растительного алкалоида рианодина, который проявляет к ним высокое сродство.
Существует несколько изоформ рианодиновых рецепторов :
|
|
|
Рецепторы рианодина опосредуют высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и эндоплазматического ретикулума, что является важным этапом сокращения мышц. В скелетных мышцах активация рианодиновых рецепторов происходит через физическое соединение с дигидропиридиновым рецептором (потенциалозависимым кальциевым каналом L-типа ), тогда как в сердечной мышце основным механизмом активации является индуцированное кальцием высвобождение кальция, которое вызывает отток кальция из саркоплазматической сети.
Было показано, что высвобождение кальция из ряда рианодиновых рецепторов в кластере рианодиновых рецепторов приводит к пространственно-временному ограничению повышения цитозольного кальция, которое можно визуализировать как кальциевую искру. Рецепторы рианодина очень близки к митохондриям, и было показано, что высвобождение кальция из RyR регулирует производство АТФ в клетках сердца и поджелудочной железы.
Рецепторы рианодина подобны рецептору трифосфата инозита (IP 3) и стимулируются транспортировать Ca 2+ в цитозоль за счет распознавания Ca 2+ на его цитозольной стороне, тем самым устанавливая механизм положительной обратной связи ; небольшое количество Ca 2+ в цитозоле рядом с рецептором заставляет его высвобождать еще больше Ca 2+ (кальций-индуцированное высвобождение кальция / CICR). Однако, когда концентрация внутриклеточного Ca 2+ повышается, это может запускать закрытие RyR, предотвращая полное истощение SR. Таким образом, это открытие указывает на то, что график вероятности открытия для RyR как функции концентрации Ca 2+ представляет собой колоколообразную кривую. Кроме того, RyR может определять концентрацию Ca 2+ внутри ER / SR и самопроизвольно открываться в процессе, известном как высвобождение кальция, вызванное перегрузкой хранилища (SOICR).
RyR особенно важны в нейронах и мышечных клетках. В клетках сердца и поджелудочной железы другой вторичный мессенджер ( циклическая АДФ-рибоза ) принимает участие в активации рецептора.
Локализованная и ограниченная по времени активность Ca 2+ в цитозоле также называется волной Ca 2+. Строительство волны осуществляется
RyR образуют стыковочные платформы для множества белков и низкомолекулярных лигандов. Сердца специфических изоформы рецептора (RyR2), как известно, образует четвертичный комплекс с просветом calsequestrin, junctin и triadin. Calsequestrin имеет несколько Ca 2+ сайты связывания и связывает Са 2+ ионы с очень низким сродством, так что они могут быть легко освобожден.
Множество других молекул могут взаимодействовать с рианодиновым рецептором и регулировать его. Например: димеризованный физический трос Гомера, связывающий инозитолтрифосфатные рецепторы (IP3R) и рианодиновые рецепторы во внутриклеточных хранилищах кальция с метаботропными глутаматными рецепторами группы 1 на клеточной поверхности и адренергическим рецептором Alpha-1D.
Растительный алкалоид рианодин, в честь которого был назван этот рецептор, стал бесценным исследовательским инструментом. Он может блокировать поэтапное высвобождение кальция, но в низких дозах не может блокировать тоническое кумулятивное высвобождение кальция. Связывание рианодина с RyR зависит от использования, то есть каналы должны находиться в активированном состоянии. При низких (lt;10 микромолярных, работает даже при наномолярных) концентрациях связывание рианодина блокирует RyR в долгоживущем субпроводящем состоянии (полуоткрытом) и в конечном итоге истощает запасы, в то время как более высокие (~ 100 микромолярные) концентрации необратимо ингибируют канал открытие.
RyR активируются миллимолярными концентрациями кофеина. Высокие (более 5 ммоль / л) концентрации кофеина вызывают выраженное повышение (от микромолярной до пикомолярной) чувствительности RyR к Ca 2+ в присутствии кофеина, так что базальные концентрации Ca 2+ становятся активирующими. При низких миллимолярных концентрациях кофеина рецептор открывается квантово, но имеет сложное поведение с точки зрения многократного использования кофеина или зависимости от цитозольных или люминальных концентраций кальция.
Мутации RyR1 связаны со злокачественной гипертермией и заболеванием центрального ядра. Мутации RyR2 играют роль в вызванной стрессом полиморфной желудочковой тахикардии (форма сердечной аритмии ) и ARVD. Также было показано, что уровни типа RyR3 значительно повышены в клетках PC12, сверхэкспрессирующих мутантный пресенилин 1 человека, и в ткани мозга мышей с ноккином, которые экспрессируют мутантный пресенилин 1 на нормальных уровнях, и, таким образом, могут играть роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний., как болезнь Альцгеймера.
Наличие антител против рианодиновых рецепторов в сыворотке крови также было связано с миастенией гравис.
Недавно внезапная сердечная смерть нескольких молодых людей в сообществе амишей (четверо из которых были из одной семьи) была связана с гомозиготной дупликацией мутантного гена RyR2 (рецептора рианодина). Нормальные (дикого типа) рецепторы рианодина участвуют в CICR в сердце и других мышцах, а RyR2 функционирует в основном в миокарде (сердечной мышце).
RyR1 cryo-EM структура выявила большую цитозольную сборку, построенную на протяженном α-соленоидном каркасе, соединяющем ключевые регуляторные домены с порами. Архитектура пор RyR1 разделяет общую структуру суперсемейства с шестью трансмембранными ионными каналами. Уникальный домен, вставленный между второй и третьей трансмембранными спиралями, тесно взаимодействует с парными EF-руками, происходящими от α-соленоидного каркаса, подтверждая механизм стробирования каналов с помощью Ca 2+.