Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия

редактировать

Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия
Другие названияCPVT
ECG000033 (CardioNetworks ECGpedia).jpg
Двунаправленная желудочковая тахикардия с CPVT
Специальность Кардиология
СимптомыПотеря сознания, внезапная сердечная смерть
Обычное началоДетство / юность
ПричиныГенетический
Факторы риска Семейный анамнез
Диагностический метод Электрокардиограмма (ЭКГ), генетическое тестирование, провокация адреналина, физическая нагрузка
Дифференциальный диагноз синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада, синдром Андерсена-Тавиля, синдром ранней реполяризации
ЛечениеИзбегание напряженных упражнения, лекарства, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор
лекарстваблокаторы бета-адренорецепторов, верапамил, флекаинид
Прогноз13–20 % опасных для жизни аритмий старше 7-8 лет s
Частота1: 10,000

Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (CPVT ) - наследственное генетическое заболевание, которое предрасполагает пострадавших к потенциально опасные для жизни нарушения сердечного ритма или аритмии. Аритмии, наблюдаемые при CPVT, обычно возникают при физической нагрузке или во время эмоционального стресса и обычно принимают форму двунаправленной желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков. Пострадавшие могут протекать бессимптомно, но они также могут испытывать отключение питания или даже внезапную сердечную смерть.

CPVT вызван генетическими мутациями, влияющими на белки, которые регулируют концентрации кальция в клетках сердечной мышцы. Наиболее часто идентифицируемым геном является RYR2, который кодирует белок, включенный в ионный канал, известный как рецептор рианодина ; этот канал высвобождает кальций из внутреннего хранилища кальция клетки, саркоплазматического ретикулума, во время каждого удара сердца.

CPVT часто диагностируется на основании ЭКГ, записанной во время теста на толерантность с физической нагрузкой, но его также можно диагностировать с помощью генетического теста. Состояние лечат с помощью лекарств, включая блокаторы бета-адренорецепторов или флекаинид, или хирургическими процедурами, включая симпатическую денервацию и имплантацию дефибриллятора. Считается, что от него страдает один из десяти тысяч человек, и, по оценкам, он является причиной 15% всех необъяснимых внезапных сердечных смертей у молодых людей. Заболевание было впервые выявлено в 1960 году, а лежащая в его основе генетика была описана в 2001 году.

Содержание

  • 1 Признаки и симптомы
  • 2 Механизм
    • 2.1 Связь между возбуждением и сокращением
    • 2.2 Кальций-зависимые аритмии
  • 3 причины
    • 3.1 Мутации CPVT1: RYR2
    • 3.2 CPVT2: мутации CASQ2
  • 4 Диагноз
    • 4.1 ЭКГ в 12 отведениях
    • 4.2 Тесты с физической нагрузкой и другие провокационные тесты
    • 4.3 Генетические тесты
  • 5 Лечение
    • 5.1 Медикаменты
    • 5.2 Симпатическая денервация
    • 5.3 Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор
  • 6 Прогноз
  • 7 Эпидемиология
  • 8 История
  • 9 Ссылки
  • 10 Внешние ссылки

Признаки и симптомы

Аномальные сердечные ритмы в случае CPVT

Хотя люди с CPVT могут не испытывать никаких симптомов, наиболее частыми симптомами являются затемнение или внезапная потеря сознания, известная как обморок. Эти отключения часто возникают во время упражнений или как реакция на эмоциональный стресс - ситуации, в которых химические вещества, известные как катехоламины, такие как адреналин, выделяются в организме. Потеря сознания может быть неверно истолкована как вызванная простым обмороком или эпилепсией, что часто приводит к задержке в постановке правильного диагноза. У трети пострадавших первым проявлением болезни может быть остановка сердца, что может привести к внезапной смерти. Это может происходить у очень маленьких детей, проявляясь как синдром внезапной детской смерти или «детская смерть». Примерно у 30% пациентов с CPVT будет член семьи, у которого случились обмороки, судороги или внезапная смерть в ответ на физическую нагрузку или стресс.

У пациентов с CPVT выброс катехоламинов может вызвать нарушение сердечного ритма или аритмия, известная как желудочковая тахикардия. Желудочковая тахикардия может принимать характерную форму, известную как двунаправленная желудочковая тахикардия. Эта форма желудочковой тахикардии возникает относительно нечасто, но если ее увидеть, это указывает на основной диагноз CPVT или связанное с ней состояние синдром Андерсена-Тавиля. Эти желудочковые аритмии в некоторых случаях прекращаются сами по себе, вызывая затемнение, после которого человек выздоравливает. Однако, если ненормальный сердечный ритм сохраняется, он может перерасти в более опасную аритмию, известную как фибрилляция желудочков, вызывающая остановку сердца и, при отсутствии лечения, внезапную смерть.

Обычно таких случаев очень мало. аномальные признаки при клиническом обследовании у лиц с ХПЖТ. Однако у пациентов с CPVT может развиться менее серьезное нарушение сердечного ритма, называемое мерцательной аритмией, которое при обследовании может быть обнаружено как нерегулярный пульс. Кроме того, примерно у 20% пациентов с CPVT наблюдается медленная частота сердечных сокращений, известная как синусовая брадикардия.

Механизм

Связь возбуждения и сокращения

аритмии, которые испытывают пациенты с CPVT, вызваны аномалиями в том, что клетки сердечной мышцы контролируют свои уровни кальция. Кальций взаимодействует с белковыми волокнами или миофибриллами внутри клетки, которые позволяют клетке сокращаться, и концентрация кальция в каждой клетке должна строго регулироваться. Во время каждого сердцебиения концентрация кальция должна повышаться, чтобы позволить мышце сокращаться, а затем снижаться, чтобы позволить мышце расслабиться. Этот процесс достигается за счет использования запаса внутри клетки, известного как саркоплазматический ретикулум.

Белки, участвующие в круговорот кальция в сердце

В начале каждого сердечного сокращения кальций высвобождается из саркоплазматического ретикулума через специализированные каналы, известные как рецепторы рианодина. Рецепторы рианодина открываются, когда концентрация кальция возле канала увеличивается. Это происходит, когда в ответ на электрический сигнал от клеточной мембраны, называемый потенциалом действия, небольшое количество кальция протекает через клеточную мембрану в клетку через кальциевые каналы L-типа, многие из которых расположены в специализированных углублениях мембраны, называемых Т-канальцами, предназначенными для того, чтобы приблизить эти поверхностные ионные каналы к саркоплазматической сети.

Увеличение концентрации кальция запускает рианодиновые рецепторы на саркоплазматический ретикулум, чтобы выпустить слой кальция, известный как кальциевая искра. Каждая искра вызывает высвобождение новых искр от соседних рецепторов рианодина, чтобы создать организованный рост кальция по всей клетке, известный как переходный процесс кальция. В конце каждого сердцебиения кальций перекачивается обратно с помощью белка, называемого SERCA, вместе с его регуляторным белком фосфоламбаном. Затем кальций удерживается в саркоплазматическом ретикулуме с помощью белка, называемого кальсеквестрин.

. Точная настройка этого процесса может быть достигнута путем фосфорилирования этих белков. Например, во время физических упражнений катехоламины активируют бета-адренорецепторы на поверхности клетки, которые запускают протеинкиназу A для фосфорилирования кальциевого канала L-типа, увеличивая приток кальция в клетку.. Одновременно фосфорилирование регулирующего белка фосфоламбана заставляет больше кальция поступать в саркоплазматический ретикулум. Общий эффект этого состоит в том, что с каждым ударом увеличивается переходный процесс кальция, что приводит к более сильному сокращению.

Кальций-зависимые аритмии

Могут быть изменены белки, участвующие в взаимодействии возбуждения и сокращения. нарушить этот тщательно регулируемый процесс. У пациентов с CPVT обычно нарушается жесткая регуляция кальция, что приводит к аритмиям. В то время как кальций обычно высвобождается из саркоплазматической сети в ответ на потенциал действия, искры кальция могут также возникать спонтанно. В здоровом сердце спонтанная кальциевая искра, как правило, является изолированным событием и не идет дальше, но если рецепторы рианодина или белки, которые их регулируют, являются ненормальными, эти искры могут вызвать выбросы от соседних рецепторов рианодина, которые распространяются по клетке в виде кальциевой волны.. Эти кальциевые волны гораздо чаще возникают, когда клетки сердечной мышцы стимулируются катехоламинами, такими как адреналин, которые увеличивают концентрацию кальция в саркоплазматическом ретикулуме и сенсибилизируют рецепторы рианодина. Неконтролируемая волна кальция может быть вытеснена через клеточную мембрану через натрий-кальциевый обменник, вызывая электрический ток, известный как задержанная постдеполяризация. После деполяризации, если она достаточно велика, могут возникать дополнительные потенциалы действия, преждевременные сокращения желудочков или устойчивые аритмии.

Причины

ТипOMIM ГенЛокусНаследованиеПримечания
CPVT1604772 RYR2 1q42.1-q43AD Рецептор рианодина - высвобождает кальций из саркоплазматических ретикулум
CPVT2611938 CASQ2 1p13.3-p11AR Кальсеквестрин - кальциевый буфер в саркоплазматическом ретикулуме
CPVT3614021 TECRL7p22-p14ARТранс-2,3-еноил-КоА-редуктазоподобный белок - взаимодействует с рианодиновыми рецепторами и кальсеквестрином
CPVT4614916 CALM1 14q32.11ADКальмодулин - стабилизирует рианодиновые рецепторы
CPVT5615441 TRDN 6q22.31ARТриадин - образует комплекс с кальсеквестрином для взаимодействия с рианодиновыми рецепторами.

CPVT может быть вызван мутациями в нескольких генах, каждый из которых отвечает за регулирование концентрации кальция в клетках сердечной мышцы. Наиболее часто выявляемая генетическая мутация CPVT - это мутация в гене RYR2, который кодирует рецептор сердечного рианодина, ответственного за высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума. Мутации, связанные с CPVT, также были идентифицированы в гене CASQ2, который кодирует кальсеквестрин, белок, связывающий кальций в саркоплазматическом ретикулуме. Другие гены, связанные с CPVT, включают TECRL, кодирующий белок, подобный транс-2,3-еноил-CoA-редуктазе, CALM1, кодирующий кальмодулин, и TRDN, кодирующий триадин.

CPVT1. : Мутации RYR2

Наиболее часто идентифицируемые генетические мутации у лиц, страдающих CPVT, происходят в гене RYR2, который кодирует рецептор сердечного рианодина. Мутации в этом гене приводят к аутосомно-доминантной форме CPVT, известной как CPVT1. Хотя точный эффект различается между конкретными мутациями в этом гене, многие мутации RYR2 заставляют рецептор рианодина открываться в ответ на более низкие концентрации кальция - порог высвобождения кальция ниже. В результате саркоплазматический ретикулум спонтанно высвобождает кальций через эти аномальные рианодиновые рецепторы, когда концентрация кальция в саркоплазматическом ретикулуме повышается, процесс, известный как высвобождение кальция, вызванное перегрузкой магазинов. Содержание кальция в саркоплазматическом ретикулуме увеличивается в ответ на стимуляцию катехоламинами, что объясняет, почему аритмии у людей с CPVT возникают в те моменты, когда повышен уровень катехоламинов. Некоторые предполагают, что повышенная чувствительность к кальцию возникает только тогда, когда рианодиновый рецептор фосфорилируется протеинкиназой А, в то время как другие предполагают, что повышенная чувствительность также происходит в условиях покоя.

Две теории были предложены для основного механизма. какие мутации в RYR2 способствуют высвобождению кальция, индуцированному перегрузкой магазина: распаковка домена и развязывание FKBP12.6. Распаковка домена означает разделение двух важных областей рецептора рианодина, N-конца и центрального домена. Посредством этого механизма мутация может дестабилизировать закрытое состояние рианодинового рецептора и повысить его чувствительность к кальцию. Второй потенциальный механизм включает регуляторный белок FKBP12.6, белок, который связывается с рецептором рианодина и стабилизирует его. Связывание FKBP12.6 с рианодиновым рецептором регулируется фосфорилированием. Фосфорилирование протеинкиназой A приводит к диссоциации FKBP12.6, делая рецептор рианодина более чувствительным к цитозольному кальцию. Мутации RYR2 могут мешать связыванию FKB12.6 с рецептором рианодина и тем самым повышать чувствительность к кальцию. Вероятно, что FKBP12.6 играет роль в некоторых мутациях CPVT, но не участвует в других.

Мутации RYR2, ответственные за CPVT, в основном обнаруживаются в четырех основных доменах гена. Мутации, затрагивающие III и IV домены гена (соответствующие N-концевой области белка и цитозольному линкеру соответственно), встречаются в 46% случаев. Менее часто наблюдаются мутации, затрагивающие домены I и II, оба из которых кодируют участки N-концевой области белка. Мутации RYR2, связанные с CPVT, которые возникают за пределами этих четырех доменов, очень редки и являются причиной всего лишь 10% зарегистрированных случаев. Мутации RYR2 чаще всего представляют собой миссенс-мутации, такие как одиночные нуклеотидные замены, вызывающие замену одной аминокислоты другой, хотя были описаны замены и дупликации в рамке считывания. Не сообщалось о более разрушительных бессмысленных мутациях в связи с CPVT, возможно потому, что эти варианты могут приводить к различным сердечным заболеваниям, таким как кардиомиопатии.

CPVT2: мутации CASQ2

Мутации в ген CASQ2 связан с аутосомно-рецессивной формой CPVT, известной как CPVT2. Этот ген кодирует кальсеквестрин, главный кальций-связывающий белок и кальциевый буфер в саркоплазматическом ретикулуме. Мутации в CASQ2 составляют лишь 3-5% случаев CPVT. Четырнадцать мутаций в CASQ2 были идентифицированы в связи с CPVT. Две из них являются бессмысленными мутациями, из-за которых белок становится ненормально коротким, а две - делеционными мутациями, а десять - миссенс-мутациями, которые заменяют одну аминокислоту на другую в цепи, образующей белок.

Мутации в CASQ2 вызывают снижение способности саркоплазматического ретикулума к буферизации кальция. Это означает, что резкие изменения общего содержания кальция в саркоплазме будут меньше накапливаться и, следовательно, приведут к большим сдвигам в свободном кальции. Более высокие пики свободного кальция имеют больший потенциал вызвать высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, вызванное перегрузкой магазинов, что приводит к постдеполяризации.

Помимо своей роли кальциевого буфера, кальсеквестрин также регулирует высвобождение кальция из саркоплазматический ретикулум путем прямой модуляции рецепторов рианодина. Когда концентрация кальция низка, мономеры кальсеквестрина образуют комплекс с белками триадин и юнктин, которые ингибируют рецепторы рианодина. Однако при высоких концентрациях кальция кальсеквестрин образует полимеры, которые диссоциируют от комплекса канального рецептора рианодина, устраняя ингибирующую реакцию и повышая чувствительность рецептора рианодина к спонтанному высвобождению кальция.

Снижение CASQ2 также связано с высокими уровнями кальретикулина, белка, который, помимо прочего, регулирует обратный захват кальция в саркоплазматический ретикулум посредством SERCA. В отсутствие CASQ2 уровни кальретикулина повышаются и обеспечивают некоторое компенсаторное связывание кальция в саркоплазматическом ретикулуме. Возможно, что кальретикулин может способствовать возникновению аритмий, наблюдаемых в связи с мутациями CASQ2.

Диагноз

Нормальная ЭКГ в 12 отведениях в покое у пациента с CPVT

CPVT может быть сложной задачей для диагностики как при оценке с помощью эхокардиограммы, сердечной МРТ или сердечной компьютерной томографии структура сердца кажется нормальной у тех, кто страдает этим заболеванием, в то время как электрическая функция при оценке с использованием стандартной ЭКГ в 12 отведениях сердце также выглядит нормальным в покое. Однако в ответ на упражнения или катехоламины, такие как адреналин, могут наблюдаться нарушения сердечного ритма, такие как двунаправленная желудочковая тахикардия или частые полиморфные желудочковые эктопические сокращения.

ЭКГ в 12 отведениях

ЭКГ в 12 отведениях в состоянии покоя - полезный тест для дифференциации CPVT от других электрических заболеваний сердца, которые могут вызывать аналогичные нарушения сердечного ритма. В отличие от таких состояний, как синдром удлиненного интервала QT и синдром Бругада, ЭКГ в покое в 12 отведениях у пациентов с CPVT в целом нормальная. Однако примерно у 20% пострадавших наблюдается медленный пульс в состоянии покоя или синусовая брадикардия.

Физические упражнения и другие провокационные тесты

стресс-тесты на беговой дорожке

Тесты с физической нагрузкой, обычно выполняемые на беговая дорожка или велотренажер, могут помочь в диагностике CPVT. Во время теста пациенты с CPVT часто испытывают эктопические сокращения, которые могут прогрессировать до двунаправленной, а затем полиморфной желудочковой тахикардии по мере увеличения интенсивности упражнений. Некоторые из тех, кто подозревается в наличии CPVT, например маленькие дети, могут быть не в состоянии пройти тест на переносимость физической нагрузки. В этих случаях альтернативные формы тестирования включают провокационное тестирование на адреналин, во время которого адреналин вводится в вену постепенно увеличивающимися дозами под тщательным наблюдением и мониторингом ЭКГ. Кроме того, можно проводить долгосрочное или холтеровское мониторирование ЭКГ, хотя эта форма тестирования с меньшей вероятностью обнаружит аритмию. Инвазивные электрофизиологические исследования не предоставляют полезной информации для диагностики CPVT или оценки риска угрожающих жизни аритмий.

Генетическое тестирование

CPVT также может быть диагностировано путем идентификации вызывающая заболевание мутация в гене, связанном с CPVT, с использованием генетического тестирования. Этот метод может быть единственным способом идентифицировать состояние у умершего человека с подозрением на наличие CPVT, и в этом случае он может быть известен как молекулярное вскрытие.

Лечение

Лечение CPVT направлено на предотвращать появление летальных нарушений сердечного ритма и быстро восстанавливать нормальный ритм, если они все же возникают. Поскольку аритмии при CPVT обычно возникают в то время, когда сердце подвергается воздействию высоких уровней адреналина или других аналогичных химических веществ (катехоламинов), многие методы лечения CPVT направлены на снижение уровней катехоламинов, которым подвергается сердце, или блокирование их воздействия на сердце.

Лечение первой линии для людей с CPVT включает рекомендации по образу жизни. Это включает в себя отказ от соревновательных видов спорта, очень напряженных упражнений и крайне стрессовой обстановки, поскольку в этих условиях может наблюдаться высокий уровень адреналина, который может спровоцировать аритмию.

Лекарства

Этим людям могут быть полезны несколько лекарств. с CPVT. Основой лечения являются бета-блокаторы, которые блокируют действие адреналина и других катехоламинов на сердце, снижая вероятность развития аномального сердечного ритма. Из всех бета-блокаторов Надолол может быть наиболее эффективным для лечения CPVT. Этот препарат снижает частоту сердечных сокращений в большей степени, чем другие бета-адреноблокаторы, и его нужно принимать только один раз в день, что снижает риск пропущенных доз. Надолол может быть труднодоступным и доступен не во всех странах, а альтернативный бета-блокатор, подходящий для использования при CPVT, - это пропранолол.

флекаинид - это антиаритмический препарат класса 1c , который является рекомендуется для пациентов с CPVT, у которых наблюдается нарушение сердечного ритма, несмотря на прием бета-блокаторов. Флекаинид снижает риск аритмий у пациентов с КПЖТ, но остается неясным, как флекаинид достигает этого. Некоторые предположили, что флекаинид напрямую взаимодействует с сердечными рецепторами рианодина, что часто является аномальным у пациентов с CPVT, в то время как другие предполагают, что антиаритмические эффекты флекаинида полностью зависят от его эффектов блокирования натриевых каналов

Верапамил является антагонистом кальциевых каналов, который в сочетании с бета-блокатором может снизить риск аритмий у пациентов с CPVT. Пропафенон - еще одно антиаритмическое средство, которое может снизить риск аритмий, потенциально из-за прямого воздействия на рецептор рианодина.

Симпатическая денервация

Симпатическая нервная система

Некоторые люди с CPVT продолжают испытывать опасные для жизни аритмии, несмотря на лекарственную терапию. В этом случае можно использовать хирургическую процедуру для воздействия на нервы, снабжающие сердце, которые общаются с помощью катехоламинов. Набор нервов, известный как симпатическая нервная система, питает сердце, а также другие органы. Когда эти нервы активированы, они побуждают сердце биться сильнее и быстрее. Симпатическая нервная система использует норадреналин, катехоламин, в качестве химического посредника или нейромедиатора, который может вызывать аритмии у людей с CPVT.

Чтобы предотвратить это, определена область симпатической нервной системы может быть намеренно повреждено в результате операции, известной как сердечная симпатическая денервация или симпатэктомия. Хотя симпатическая нервная система питается от сердца с обеих сторон, часто во время симпатэктомии поражаются только левосторонние нервы, хотя может потребоваться разрушение нервов с обеих сторон. Благодаря этому процессу симпатэктомия эффективна для снижения риска дальнейших опасных для жизни аритмий.

Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

Рентген грудной клетки пациента с имплантируемым дефибриллятором (компоненты отмечены)

Хотя Медикаментозная и симпатэктомия нацелены, прежде всего, на предотвращение аномального сердечного ритма, имплантируемый дефибриллятор (ICD) может использоваться для лечения аритмий, которые лекарства не смогли предотвратить, и восстановить нормальный сердечный ритм. Эти устройства, обычно имплантируемые под кожу в передней части грудной клетки ниже плеча, могут непрерывно контролировать сердце на предмет аномальных сердечных ритмов. Если обнаружена опасная для жизни аритмия, устройство может произвести небольшой электрический разряд, чтобы остановить ненормальный ритм и перезапустить сердце.

Имплантируемые дефибрилляторы часто рекомендуются пациентам с CPVT, у которых есть испытали затемнение, желудочковые аритмии или остановку сердца, несмотря на прием соответствующих лекарств. Эти устройства могут спасти жизнь, хотя результирующий всплеск адреналина, вызванный болью от удара электрическим током, иногда может вызвать цикл повторяющихся аритмий и ударов, известный как электрическая буря. По этой причине тем, кому имплантирован ИКД для CPVT, настоятельно рекомендуется принимать бета-блокаторы, чтобы ослабить действие адреналина.

Прогноз

У значительной части людей с CPVT будет наблюдаться опасные для жизни нарушения сердечного ритма с оценками риска от 13 до 20% в течение 7–8 лет. Опасные для жизни аритмии с большей вероятностью возникнут, если CPVT был диагностирован в детстве, если человек с CPVT не принимает бета-адреноблокаторы, и если аритмия возникает при тестировании с физической нагрузкой, несмотря на прием бета-блокаторов.

Эпидемиология

По оценкам, от CPVT страдает 1 человек из 10 000. Симптомы от CPVT обычно впервые проявляются в первом или втором десятилетии жизни, и более 60% пострадавших людей испытывают свой первый эпизод обморока или остановки сердца к 20 годам. Однако у небольшого числа пациентов может появиться более позднее время жизни. и генетическое тестирование у этих пациентов часто не позволяет идентифицировать ген, вызывающий эту причину.

История

В 1960 году норвежский кардиолог Кнут Берг опубликовал отчет о трех сестрах, которые пострадали от отключения питания во время физических упражнений или эмоционального стресса. то, что сейчас признано первым описанием CPVT. Двунаправленная желудочковая тахикардия, связанная с этим состоянием, была описана в 1975 году. Термин «катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия» был впервые использован в 1978 году. В 1999 году первая генетическая мутация, вызвавшая выявление CPVT, была локализована в хромосоме 1q42-q43, которая была обнаружена. быть вариантом гена RYR2 в 2001 году. Текущие исследования направлены на определение более эффективных методов лечения CPVT, улучшение понимания механизмов аритмии и определение других генов, вызывающих это состояние.

Ссылки

Внешние ссылки

КлассификацияD
Внешние ресурсы
Последняя правка сделана 2021-05-14 12:06:26
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте