Эхинокандин

Эхинокандин - это класс противогрибковых препаратов которые ингибируют синтез β-глюкана в клеточной стенке грибов посредством неконкурентного ингибирования фермента 1,3- β-глюкансинтаза. Этот класс получил название «пенициллин противогрибковых средств» вместе с родственными ему папулакандинами, поскольку их механизм действия напоминает механизм действия пенициллина у бактерий. β-глюканы представляют собой углеводные полимеры, которые поперечно сшиты с другими компонентами клеточной стенки грибов, грибным эквивалентом бактериального пептидогликана. Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин представляют собой полусинтетические производные эхинокандина с ограниченным клиническим применением из-за их растворимости, противогрибкового спектра и фармакокинетических свойств.

• 1 Применение в медицине
• 2 Побочные эффекты
• 3 Химия
• 4 Механизм действия
• 5 Устойчивость
• 6 Фармакокинетика
• 7 Помехи
• 8 Преимущества
• 9 Недостатки
• 10 Примеры
• 11 История
• 12 См. Также
• 13 Ссылки

Лекарства и лекарственные препараты-кандидаты этого класса обладают фунгицидным действием против некоторых дрожжевых грибов (большинство видов Candida, но не Cryptococcus, Trichosporon и Rhodotorula). Эхинокандины также проявляют активность против биопленок Candida, особенно в синергической активности с амфотерицином B и аддитивной активности с флуконазолом. Эхинокандины обладают фунгистатическим действием против некоторых плесневых грибов (Aspergillus, но не Fusarium и Rhizopus) и обладают умеренной или минимальной активностью против диморфных грибов (Blastomyces и Histoplasma). Они обладают некоторой активностью против спор грибка Pneumocystis jirovecii, ранее известного как Pneumocystis carinii. Каспофунгин используется при лечении фебрильной нейтропении и в качестве «спасательной» терапии при лечении инвазивного аспергиллеза. Микафунгин используется для профилактики инфекций Candida у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Все три препарата хорошо переносятся, наиболее частыми побочными эффектами являются лихорадка, сыпь, тошнота и т. и флебит в месте инфузии. Они также могут вызывать гистаминоподобную реакцию (покраснение) при слишком быстром введении. Токсичность встречается редко. Его использование связано с повышенными уровнями аминотрансфераз и щелочной фосфатазы.

Современные клинически используемые эхинокандины представляют собой полусинтетические пневмокандины, которые по своей природе являются липопептидами и состоят из крупных циклических гексапептоидов.. Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин - аналогичные циклические гексапептидные антибиотики, связанные с длинными модифицированными N-связанными цепями ацильных жирных кислот. Цепи действуют как якоря на мембране грибковой клетки, способствуя противогрибковой активности. Из-за их ограниченной биодоступности при пероральном введении эхинокандины вводятся внутривенно.

Эхинокандины неконкурентно ингибируют ферментный комплекс бета-1,3-D-глюкансинтазы у чувствительных грибов, вызывая нарушение грибковых заболеваний. синтез клеточного глюкана. Разрушение бета-глюкана предотвращает сопротивление осмотическим силам, что приводит к лизису клеток. Они обладают фунгистатической активностью в отношении видов Aspergillus. и фунгицидная активность против большинства Candida spp., включая штаммы, устойчивые к флуконазолу. Модели in vitro и мыши показывают, что эхинокандины могут также усиливать иммунные ответы хозяина за счет воздействия высокоантигенных бета-глюканов эпитопов, которые могут ускорять распознавание клеток хозяина и воспалительные реакции.

Устойчивость к эхинокандину среди Candida spp. Однако тематические исследования показали некоторую устойчивость C. albicans, C. glabrata, C. lusitaniae, C. tropicalis и C. parapsilosis. Паттерны резистентности включают изменения в глюкансинтазе (комплекс Fks1-Fks2), сверхэкспрессию насосов оттока, укрепление клеточной стенки за счет увеличения выработки хитина, активацию путей стресс-реакции и нарушение регуляции путей восстановления несоответствия. Кроме того, несколько видов и штаммов Candida spp. и Aspergillus spp. проявляют «парадоксальный эффект», т. е. они чувствительны к низким концентрациям, но устойчивы к высоким концентрациям в исследованиях микроразбавления бульона.

Некоторые некандидозные дрожжи, например Cryptococcus, Trichosporon, Rhodotorula и Blastoschizomyces, а также нитчатые грибы, подобные Fusarium, zygomycetes и Scedosporium часто устойчивы к эхинокандинам. Y Эхинокандины обладают слабой активностью in vitro (высокая минимальная ингибирующая концентрация) и очень низкой клинической эффективностью против Histoplasma, Blastomyces и Coccidioides, особенно их дрожжевых форм.

Из-за большой молекулярной массы эхинокандинов они имеют низкую биодоступность при пероральном введении и вводятся путем внутривенной инфузии. Кроме того, их крупные структуры ограничивают проникновение в спинномозговую жидкость, мочу и глаза. В плазме эхинокандины обладают высоким сродством к белкам сыворотки крови. Эхинокандины не имеют первичного взаимодействия с насосами CYP450 или P-гликопротеина. Каспофунгин имеет трехфазную нелинейную фармакокинетику, в то время как микафунгин (метаболизируется в печени с помощью арилсульфатазы, катехол-О-метилтрансферазы и гидроксилирования) и анидулафунгин (спонтанно разлагается в системе и выводится в основном в виде метаболита с мочой). У более молодых пациентов микафунгин и каспофунгин выводятся быстрее.

Каспофунгин оказывает некоторое влияние на метаболизм циклоспорина, а микафунгин оказывает некоторое влияние на сиролимус (рапамицин), но анидулафунгин не требует корректировки дозы при применении с циклоспорином, такролимусом или вориконазолом.

Преимущества эхинокандинов:

• Широкий диапазон (особенно против всех Candida ), таким образом, может применяться эмпирически при лихорадочной нейтропении и трансплантации стволовых клеток
• Может использоваться в случае азолустойчивой Candida или использоваться в качестве средства второй линии для лечения рефрактерный аспергиллез
• Длительный период полувыведения (полифазное выведение: альфа-фаза 1-2 часа + бета-фаза 9-11 часов + гамма-фаза 40-50 часов)
• Низкая токсичность: высвобождение только гистамина ( 3%), лихорадка (2,9%), тошнота и рвота (2,9%) и флебит в месте инъекции (2,9%), очень редко аллергия и анафилаксия
• Не является ингибитором, индуктором или субстанцией. Стратегия системы цитохрома P450 или Р-гликопротеина, таким образом, минимальные лекарственные взаимодействия
• Отсутствие влияния почечной недостаточности и гемодиализа
• Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется, пол, раса
• Лучше (или не менее эффективно), чем амфотерицин B и флуконазол, против дрожжевых (в основном Candida, НЕ дрожжевых форм диморфных ) инфекций

Недостатки эхинокандинов:

• Cryptococcus, Trichosporon и zygomycetes часто устойчивы к эхинокандинам и проявляют слабую активность против дрожжевых форм Histoplasma, Blastomyces и Coccidioides.
• Эмбриотоксичность в исследованиях на животных (категория C), таким образом, по возможности следует избегать во время беременности
• Некоторые требуют корректировки дозировки для пациентов с заболеванием печени.
• Плохое проникновение в глаз при грибковом эндофтальмите

Список эхинокандинов:

• (циклические гексапептиды, связанные с длинноцепочечной жирной кислотой)
• Эхинокандин B клинически не используется, риск h эмолиз
• Цилофунгин исключен из испытаний из-за токсичности растворителя
• Каспофунгин (торговое название Cancidas, Merck)
• Микафунгин (FK463) (торговое название Mycamine, Astellas Pharma.)
• Анидулафунгин (VER-002, V-эхинокандин, LY303366) (торговое название Eraxis, от Pfizer)
• ранее CD101 IV, Резафунгин считается наиболее безопасным эхинокандином, который также действует дольше всех (еженедельно однократно доза). Он разработан Cidara Therapeutics. Исследование STRIVE (фаза 2) показало, что еженедельное лечение резафунгином было безопасным и эффективным при лечении кандидемии и / или инвазивного кандидоза.

Открытие эхинокандинов произошло в результате исследований папулакандинов, выделенных из штамма Papularia sphaerosperma (Pers.), Которые были липосахаридами, то есть производными жирных кислот дисахарида, которые также блокировали ту же мишень, 1,3-β глюкансинтаза - и действовала только на Candida spp. (узкий спектр). Скрининг натуральных продуктов грибковой ферментации в 1970-х годах привел к открытию эхинокандинов, новой группы противогрибковых средств с широким спектром активности против Candida spp. Один из первых эхинокандинов пневмокандинового типа, открытый в 1974 г., эхинокандин B, не мог быть использован клинически из-за риска высокой степени гемолиза. Скрининг полусинтетических аналогов эхинокандинов привел к появлению цилофунгина, первого аналога эхинофунгина, который прошел клинические испытания в 1980 году, который, как предполагается, позже был отозван из-за токсичности из-за системы растворителей, необходимой для системного введения. Позже было обнаружено, что полусинтетические пневмокандиновые аналоги эхинокандинов обладают такой же противогрибковой активностью, но имеют низкую токсичность. Первым из этих новых эхинокандинов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, был каспофунгин, а позже были одобрены также микафунгин и анидулафунгин. Все эти препараты имеют очень низкую биодоступность при пероральном приеме, поэтому их необходимо вводить внутривенно. Эхинокандины стали одним из препаратов первой линии для лечения Candida до того, как их вид был идентифицирован, и даже в качестве противогрибковой профилактики у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

• Папулакандин B