Дротрекогин альфа

Дротрекогин альфа (активированный) (Xigris, продается Eli Lilly and Company ) является рекомбинантным форма активированного протеина C человека, обладающая антитромботическими, противовоспалительными и профибринолитическими свойствами. Дротрекогин альфа (активированный) относится к классу сериновые протеазы. Drotrecogin alfa ha Не было обнаружено улучшения результатов у людей с тяжелым сепсисом. Агрессивные стратегии производителя по маркетингу его использования при тяжелом сепсисе подвергались критике. 25 октября 2011 года Eli Lilly Co. отозвала Xigris с рынка после того, как крупное исследование не показало эффективности для лечения сепсиса.

• 1 Применение в медицине
• 2 Риски и противопоказания
  • 2.1 Противопоказания
  • 2.2 Меры предосторожности
  • 2.3 Побочные эффекты
  • 2.4 Взаимодействия
• 3 Фармакология
  • 3.1 Механизм действия
  • 3.2 Фармакокинетика
  • 3.3 Презентация
• 4 Общество и культура
  • 4.1 Маркетинговые разногласия
  • 4.2 Одобрение FDA
• 5 Исследования
• 6 Ссылки
• 7 Внешние ссылки

Дротрекогин альфа не снижает смертность при тяжелом сепсисе или септический шок, но увеличивает риск кровотечения. Таким образом, в Кокрановском обзоре 2012 г. рекомендуется, чтобы клиницисты и политики не рекомендовали его использование, а Eli Lilly объявила о прекращении всех клинических испытаний.

Противопоказания

Следующие пациенты не должны получать дротрекогин:

• Активное внутреннее кровотечение
• Недавний (в течение 3 месяцев) геморрагический инсульт
• Недавняя (в течение 2 месяцев) внутричерепная / интраспинальная операция / тяжелая травма головы
• Пациенты с травмами с повышенным риском опасного для жизни кровотечения
• Наличие эпидурального катетера
• Известное или подозреваемое внутричерепное новообразование или массовое поражение
• Известная гиперчувствительность к дротрекогину или любому компоненту

Меры предосторожности

Следующие пациенты имеют повышенный риск кровотечений из-за терапии дротрекогином-альфа, и перед началом терапии следует провести тщательную оценку риска / пользы.

• Терапевтический гепарин (>15 единиц / кг / ч)
• Количество тромбоцитов <30,000/mm3
• Недавнее (в течение 6 недель) желудочно-кишечное кровотечение
• Недавнее введение (в течение 3 дней) тромболитической терапии
• Недавнее введение (в течение 7 дней) пероральных антикоагулянтов или ингибиторов GP IIb / IIIa
• Недавнее введение (в течение 7 дней)>650 мг / день аспирина или других ингибиторов тромбоцитов
• Недавний (в течение 3 месяцев) ишемический инсульт
• Известная или подозреваемая внутричерепная атриовентрикулярная мальформация или аневризма
• Известный кровоточащий диатез (например, гемофилия), за исключением острой коагулопатии, связанной с сепсисом
• Хроническое тяжелое заболевание печени
• ВИЧ-инфекция в сочетании с последним известным числом CD4 <50/mm3
• Любое другое состояние, при котором кровотечение представляет собой значительную опасность или с которым будет особенно трудно справиться из-за его локализации
• Поскольку дротрекогин-альфа является терапевтическим белком, существует потенциал иммуногенности. Антитела против дротрекогина не наблюдались. В настоящее время недостаточно данных для количественной оценки риска, но следует проявлять особую осторожность, если пациент ранее получал дротрекогин-альфа.

Побочные эффекты

Хотя пациенты с высоким риском кровотечения были исключены из В клиническом исследовании фазы III (PROWESS) 25% пациентов, получавших дротрекогин, и 18% пациентов, получавших плацебо, испытали по крайней мере одно кровотечение (в основном экхимозы или кровотечение из ЖКТ) в течение 28-дневного периода исследования. Во время лечения серьезные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, любое опасное для жизни кровотечение, любое кровотечение, требующее введения не менее 3 единиц эритроцитов ежедневно в течение 2 дней подряд) произошли у 2,4% пациентов, получавших дротрекогин и 1% получавших плацебо. Не было обнаружено значительных различий между гериатрическими пациентами и более молодыми пациентами в отношении кровотечений в группе дротрекогина.

Никаких других побочных эффектов пока не наблюдалось.

Тем временем было завершено второе исследование с участием примерно 2000 взрослых пациентов, и результаты показали сопоставимый профиль побочных эффектов.

Взаимодействия

Лекарственные взаимодействия с дротрекогином систематически не изучались у пациентов с тяжелым сепсисом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с дротрекогином других препаратов, влияющих на гемостаз (например, аспирин, варфарин, клопидогрель ). Однако использование низких доз гепарина с профилактической целью не повлияло на безопасность при одновременном применении с дротрекогином.

Механизм действия

Конкретные механизмы, с помощью которых дротрекогин оказывает свое влияние на выживаемость пациентов с тяжелым сепсисом, полностью не изучены. Данные in vitro предполагают, что активированный протеин C оказывает антитромботический эффект, ингибируя факторы Va и VIIIa, и что он обладает непрямой профибринолитической активностью, ингибируя ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1). Данные in vitro также предполагают, что активированный протеин C может оказывать противовоспалительное действие, подавляя выработку фактора некроза опухоли, блокируя адгезию лейкоцитов к селектинам и ограничение тромбин-индуцированных воспалительных реакций в эндотелии микрососудов.

Фармакокинетика

При соблюдении рекомендаций по дозировке препарат достигает пикового уровня в плазме через два часа и полностью выводится из плазмы через два часа после окончание периода инфузии. Ингибиторы эндогенных протеаз плазмы дезактивируют дротрекогин. Следовательно, у пожилых пациентов или пациентов с нарушением функции почек или печени коррекция дозы не требуется.

Презентация

Xigris - это текущая торговая марка активированного дротрекогина альфа, производимого Eli Lilly. Препарат продается во флаконах по 5 или 20 мг соответственно. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США одобрило это лекарство в 2001 году, как и в случае с властями многих других стран.

Споры по маркетингу

В 2001 году председатель, президент и главный исполнительный директор Eli Lilly Сидни Торел сказал акционерам: «Никакое лекарство лучше не символизирует нашу миссию, чем Ксигрис», назвав его «одним из настоящих достижений нашей отрасли».

Зигрис был разработан для борьбы с сепсисом, заболеванием, от которого ежегодно умирают более 200 000 американцев. Это был единственный одобренный препарат от сепсиса, а лечение одного пациента обходилось ему в 8000 долларов. Лилли надеялась, что это будет блокбастер с продажами не менее миллиарда долларов в год. Но после пяти лет на рынке продажи составили всего 200 миллионов долларов.

Эли Лилли использовала PR-компанию Belsito Company в маркетинговой кампании по продвижению препарата Xigris для лечения сепсиса. В сообщении, опубликованном в Медицинском журнале Новой Англии (NEJM), компания обвинялась в подаче ложных сообщений о нехватке препарата для увеличения продаж. Белсито и компания распространили слух о том, что препарат «нормируется», а врачей «систематически заставляют» решать, кому жить, а кому умереть. В рамках этих усилий Лилли предоставила группе врачей и специалистов по биоэтике грант в размере 1,8 миллиона долларов для формирования Целевой группы по ценностям, этике и нормированию в интенсивной терапии (VERICC), якобы для решения этических проблем, возникающих в результате нормирования в отделении интенсивной терапии.. Наконец, была создана Кампания по выживанию при сепсисе, теоретически с целью повышения осведомленности о тяжелом сепсисе и стимулирования разработки рекомендаций по лечению.

Эта маркетинговая кампания вызвала особые хлопоты, потому что Xigris был связан с повышенным риском серьезного кровотечения у пациентов, которые его использовали, а также с другими проблемами. «Споры вокруг как самого исследования препарата, так и утверждения FDA», - писал главный редактор NEJM Ричард П. Венцель, доктор медицины в 2002 году. FDA одобрило препарат, несмотря на раздельное голосование консультативного комитета (10 к 10) из-за опасений по поводу обоснованность заявленных результатов эффективности и безопасности на основе одного исследования.

Пресс-секретарь Eli Lilly Джуди Кей Мур настаивала на том, что компания не руководила рабочей группой по этике и не руководила процессом написания рекомендаций. Мур говорит, что это было просто совпадением, что рабочая группа по этике и Кампания по борьбе с сепсисом использовали одну и ту же PR-фирму, Belsito and Company.

Одобрение FDA

В США дротрекогин был одобрен FDA для снижения смертности взрослых пациентов с тяжелым сепсисом (сепсис, связанный с острой органной дисфункцией), у которых есть высокий риск смерти (по оценке APACHE II 25 или выше). Однако доказательств недостаточно для того, чтобы его использование стало стандартом лечения.

Из-за риска сильного кровотечения, связанного с использованием Xigris, были дополнительно предложены следующие рекомендации, но они не являются требованиями FDA:

• Дротрекогин должен назначаться только специалистом по интенсивной терапии, имеющим опыт взвешивания рисков и преимуществ этого лекарства.
• Дротрекогин следует назначать только в отделениях интенсивной терапии, таких как отделение интенсивной терапии (ICU), или другое подразделение с очень частым наблюдением и мониторингом.

25 октября 2011 г. Eli Lilly and Company объявили о всемирном добровольном выходе с рынка Xigris [drotrecogin alfa (активировано)]. В недавнем исследовании Xigris не смог продемонстрировать улучшение выживаемости пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком.

Точный механизм этого белка в настоящее время неизвестен, но попытки выделить активированные мутанты протеина С, которые не обладают антикоагулянтными свойствами для потенциального терапевтического использования.

• Официальный сайт
• Информация (PDF) о препарате из Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).