Войти
| Домен смерти | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Структура домена смерти Fas (APO-1 / CD95). | |||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||
| Символ | Смерть | ||||||||||
| Pfam | PF00531 | ||||||||||
| InterPro | IPR000488 | ||||||||||
| SMART | DEATH | ||||||||||
| PROSITE | PDOC50017 | ||||||||||
| SCOPe | 1ddf / SUPFAM | ||||||||||
| CDD | cd01670 | ||||||||||
| |||||||||||
домен смерти (DD) представляет собой модуль взаимодействия с белком, состоящий из пучка из шести альфа-спиралей. DD представляет собой подкласс белка мотива, известного как складка смерти, и по последовательности и структуре связан с эффекторным доменом смерти (DED ) и доменом рекрутирования каспаз. (CARD ), которые работают аналогичным образом и демонстрируют аналогичные свойства взаимодействия. DD связываются друг с другом, образуя олигомеры. У млекопитающих имеется множество разнообразных DD-содержащих белков. Внутри этих белков домены DD могут быть обнаружены в комбинации с другими доменами, включая: CARD, DED, анкириновые повторы, каспазоподобные складки, домены киназы., лейциновые молнии, богатые лейцином повторы (LRR), домены TIR и домены ZU5.
Некоторые DD-содержащие белки участвуют в регуляции апоптоз и воспаление через активацию ими каспаз и NF-κB, что обычно связано с взаимодействием с TNF (некроз опухоли фактор) рецепторы цитокинов. У людей восемь из более чем 30 известных рецепторов TNF содержат DD в своих цитоплазматических хвостах; некоторые из этих рецепторов TNF используют активацию каспазы в качестве сигнального механизма. DD опосредует самоассоциацию этих рецепторов, давая, таким образом, сигнал последующим событиям, ведущим к апоптозу. Другие DD-содержащие белки, такие как анкирин, MyD88 и pelle, вероятно, не принимают непосредственного участия в передаче сигналов клеточной смерти. DD-содержащие белки также связаны с врожденным иммунитетом, связываясь с Toll-подобными рецепторами через двусторонние адаптерные белки, такие как MyD88.
Суперсемейство DD является одним из крупнейшие и наиболее изученные доменные суперсемейства. В настоящее время он включает четыре подсемейства: подсемейство домена смерти (DD), подсемейство домена эффектора смерти (DED), подсемейство домена рекрутирования каспаз (CARD) и подсемейство домена пирина (PYD). Эти белки эволюционно консервативны у многих многоклеточных организмов, таких как млекопитающие, дрозофила и C. elegans. На основании анализа генома в геноме человека имеется 32 DD, 7 DED, 28 CARD и 19 PYD.
Из-за большого размера суперсемейства белков семейства доменов смерти некоторые белки домена смерти могут иметь роль в развитии рака и многих других инфекций через несколько семейств DD-белков и специфических генных изменений, которые имеют нижележащую функцию индуцировать апоптоз клеток. Многие из этих изменений происходят в генах, кодирующих медиаторы апоптоза или некроптоза, потенциально способствуя развитию устойчивости к гибели клеток, что является важным признаком рака. Многие виды рака содержат онкоген, который препятствует представлению комплекса MHC на поверхности клетки антигенов иммунным клеткам. Многие из этих злокачественных новообразований имеют подгруппу случаев, содержащих геномные изменения в компонентах внутренних или внешних путей гибели клеток, включая амплификацию и сверхэкспрессию Fas-ассоциированного домена смерти (FADD) и ингибитора белков апоптоза (IAP), а также мутации. в генах, кодирующих каспазы. Одним из примеров этого является плоскоклеточный рак головы и шеи. (HNSCC) Плоскоклеточный рак головы и шеи относится к числу видов рака с самой высокой частотой нарушения регуляции генов, кодирующих компоненты пути клеточной смерти, причем почти в половине всех случаев наблюдаются такие геномные изменения.
Помимо рака, нарушение регуляции передачи сигналов белка рецептора смерти и рекрутирование домена смерти влияет на многие другие болезни человека. Примечательно, что домен смерти Fas может иметь мутации, которые приводят к аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому, раку легких и плоскоклеточной карциноме. Нарушение передачи сигналов Fas может привести к нарушению функции сигнального комплекса, индуцирующего смерть (DISC).
В частности, при ALPS апоптоз клеток, который происходит через путь CD95, трансмембранный белок, оказывается жизненно важным для контроля пролиферации активированных лимфоцитов и регулирует гомеостаз лимфоцитов. Примечательно, что двухточечная мутация, которая возникает в сайтах A1009G, E256G, может вызывать дефект в путях апоптоза у людей с ALPS (Peters, 1999). У большинства пациентов с ALPS есть мутации в гене Fas, и более 70 мутаций были сопоставлены с его внутриклеточным DD.
