Войти
| Дэвид Колкухун. FRS MAE | |
|---|---|
 Дэвид Колкухун в 2013 г. | |
| Родился | (1936-07-19) 19 июля 1936 г. (84 года). Биркенхед, Чешир, Англия |
| Alma mater |
|
| Известен за |
|
| Награды | Премия Гумбольдта (1990) |
| Научная карьера | |
| Области деятельности | |
| Учреждения | |
| Диссертация | Характеристика и адсорбция сенсибилизирующих антител (1965) |
| Докторант | WLM Перри. W.E. Броклхерст |
| Веб-сайт | dcscience.net |
Дэвид Колкухун FRS MAE (родился 19 июля 1936 г.) - британский фармаколог, работающий в Университетский колледж Лондона (UCL). Он внес свой вклад в общую теорию рецепторных и синаптических механизмов, в частности теорию и практику функции одиночного ионного канала. Он держал A.J. Кларк заведовал фармакологией в UCL с 1985 по 2004 год и был достоп. Директор лаборатории молекулярной фармакологии Wellcome. Он был избран членом Королевского общества (FRS) в 1985 и почетным членом UCL в 2004 году. Колкухун руководит сайтом DC's Improbable Science, который критикует псевдонауку, в частности альтернативная медицина и менеджмент.
Колкухун родился 19 июля 1936 года в Биркенхеде, Великобритания. Он получил образование в школе Биркенхед и Ливерпульском техническом колледже. После несчастной работы подмастерьем фармацевта, он решил заняться исследованиями. Он получил степень бакалавра наук в Университете Лидса со специализацией в фармакологии, а затем защитил докторскую диссертацию в Эдинбургском университете, где изучал связывание иммуноглобулинов в легочную ткань. Его руководителями были Уолтер Перри и У. Броклхерст. Во время обучения Колкухун проявил интерес к статистике и случайным процессам, что повлияет на его исследования в ближайшие годы.
После получения докторской степени Колкухун провел дальнейшие (в основном безуспешные) исследования иммунологических проблем в UCL с 1964 по 1969 год. За это время он опубликовал книгу по статистике. После этого он прошел стажировку в Йельском университете и в Саутгемптонском университете. Он вернулся в отделение фармакологии UCL в 1979 году, где и остался. В 2007 году Малкольм Грант положил конец отделению, положив конец его выдающейся 102-летней истории (см. Департамент фармакологии Университетского колледжа Лондона, 1905–2007 ).
Колкхун исследовал природу молекулярных взаимодействий, которые заставляют одиночные ионные каналы открываться и закрываться, и что именно контролирует скорость синаптических событий. Изобретение и успешное применение метода зажима патча, выполненного Эрвином Нехером и Бертом Сакманном, позволило наблюдать и регистрировать отдельные открытия и закрытия одиночных ионных каналов. Однако экспериментально наблюдаемые записи носят случайный характер. С помощью статистика Алана Г. Хокса Колкухун разработал статистический метод интерпретации данных и проверки предполагаемых количественных механизмов функционирования ионных каналов.
Дизайн кружки для факультета фармакологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе В 1977 году Колкухун и Хоукс предсказали, что открытие ионного канала будет происходить короткими всплесками, а не отдельными отверстиями, и это предсказание было подтверждено эксперименты с Бертом Сакманном в Геттингене и Лондоне (1981). Эта работа привела к первому решению классической фармакологической проблемы раздельного измерения аффинности и эффективности агониста. В контексте ионных каналов эта проблема также известна как проблема связывания / стробирования. Эта проблема остается нерешенной для рецепторов, связанных с G-белком, поскольку в 1987 году было показано, что классические методы определения аффинности и эффективности основаны на неправильном понимании.
Статья 1985 года была позже номинирована как «классическая» Журнал физиологии. В 1982 году Colquhoun Hawkes опубликовали статью по теории всплесков (и групп всплесков), в которой дано общее выражение для распределения длины всплеска (показано здесь на дизайне кружки для тех, кто посещает курс, предназначенный для обучения математика, необходимая для уравнения).
Было ясно, что длина всплеска - это то, что контролирует скорость затухания синаптических токов, хотя формальная связь не была получена до 1998 года.
Хотя общая теория поведения отдельного канала была завершена в 1982 году, ее нельзя было использовать на практике для подгонки механизмов к данным, потому что записывающее устройство не способно обнаруживать события короче, чем, в лучшем случае, примерно 20 микросекунд. Отсутствие коротких перекрытий приводит к тому, что отверстия кажутся длиннее, чем они есть на самом деле (и то же самое для перекрытий). Чтобы использовать метод максимального правдоподобия, было важно получить распределение продолжительности того, что действительно видно, очевидного времени открытия и очевидного времени закрытия. Хотя преобразование Лапласа этих распределений было известно, считалось, что они не обратимы, пока Хоукс и Джалали не нашли точное решение в 1990 году. Точное решение представляло собой кусочное выражение, которое становилось все более сложным по мере увеличения длины открытия (или закрытия) увеличилось. Решение стало использоваться на практике после того, как Хоукс и Джалали открыли элегантное асимптотическое решение в 1992 году. Применение точного решения к совместным и условным распределениям в 1996 году открыло дверь к подгонке максимального правдоподобия, которая была реализована в компьютерная программа HJCFIT, которая легла в основу последующих экспериментальных работ. Распределения кажущегося времени открытия и закрытия часто называют распределениями HJC (для Hawkes, Jalali, Colquhoun).
Все ранние работы были основаны на механизмах, которые, по сути, были обобщения простой схемы, предложенной дель Кастильо и Кац в 1957 году, в которой рецептор существовал только в двух конформациях, открытой и закрытой. И только когда был исследован рецептор глицина, стало понятно, что можно обнаружить промежуточное закрытое состояние (названное «перевернутой» конформацией) между конформацией покоя и открытым состоянием. Впоследствии было обнаружено, что эта дополнительная «перевернутая» конформация выявлялась также в никотиновом рецепторе ацетилхолина. Lape et al. (2008) обнаружили, что частичные агонисты были частичными не из-за недостатка самой открытой реакции, как предполагалось с 1957 г., а из-за недостатка на более ранней стадии, нежелания переходить от состояние покоя к промежуточному закрытому состоянию, которое предшествует открытию. Фактическое изменение конформации закрыто-открытой конформации оказалось почти таким же для частичных агонистов, как и для полных агонистов. В исходной формулировке предполагалось, что реакция переворачивания будет согласованным переходом. Суть этого нового механизма подтверждена Мухтасимовой и соавт. (2009), которые обобщили это на случай, когда субъединицы могут переворачиваться независимо.
После ухода от работы с одним ионным каналом Колкухун сохранил интерес к статистическому выводу. Его статья 2014 года «Исследование уровня ложных открытий и неправильной интерпретации p-значений» внесла свой вклад в дебаты о p-value и в обсуждение воспроизводимости в науке. За этой статьей последовали другие, которые исследовали основы индуктивного вывода и более глубоко исследовали альтернативы использованию значений p. Опасности использования p-значений были подчеркнуты тем, что даже наблюдение p = 0,001 не обязательно было убедительным доказательством против нулевой гипотезы. Несмотря на то, что отношение правдоподобия в пользу альтернативной гипотезы над нулевым значением близко к 100, если бы гипотеза была неправдоподобной, с априорной вероятностью реального эффекта, равной 0,1, даже наблюдение p = 0,001 было бы ложноположительным. риск 8 процентов. Он не достигнет даже 5-процентного уровня. Было рекомендовано не использовать термины «значительный» и «незначительный». Значения P и доверительные интервалы все же должны быть указаны, но они должны сопровождаться указанием риска ложноположительного результата. Было высказано предположение, что лучший способ сделать это - рассчитать априорную вероятность, в которую необходимо было бы поверить, чтобы достичь риска ложноположительного результата, скажем, 5%. Или, возможно, проще, значение p может быть дополнено минимальным риском ложноположительных результатов, FPR 50, который рассчитывается для априорной вероятности 0,5. Хотя это было бы безопасно только для правдоподобных гипотез, это было бы значительным улучшением для определения значений p и доверительных интервалов. Расчеты могут быть выполнены с помощью предоставленных сценариев R или, проще говоря, с помощью веб-калькулятора.
Колкухун был откровенен критик лженауки и научное мошенничество на протяжении многих лет. Он много писал по этой теме, включая статьи и письма в Nature и The Guardian. Он особенно критически относится к альтернативной медицине и к решению ряда британских университетов предлагать научные степени, включающие курсы дополнительной и альтернативной медицины, такие как гомеопатия и иглоукалывание. заявив, что они «против науки » и что «университеты, которые ими руководят, должны стыдиться себя». Его интерес к умозаключениям распространяется на методы, которые используются для оценки и управления наукой, а также на критическую оценку исследований «метрики ». В декабре 2009 года Колкухун выиграла судебное решение о свободе информации после трехлетней кампании, потребовавшей от Университета Центрального Ланкашира опубликовать подробности своего курса бакалавриата по гомеопатии.
Колкухун создал свой личный веб-сайт «Невероятная наука» округа Колумбия, посвященный критике псевдонауки в 2001 году. Особое внимание на нем уделяется альтернативной медицине (AM), включая такие практики, как гомеопатия, традиционная китайская медицина, фитотерапия и другие, называя их «чистейшей чепухой». В дополнение к своему откровенному неодобрению AM в академических кругах, Колкухун часто выступает на своем веб-сайте против искажения AM как науки в СМИ и против поддержки AM со стороны правительства. В его блоге обсуждаются также более широкие проблемы науки, медицины и высшего образования. Он был включен в список 100 лучших блогов 2009 года. Это был блог недели в New Statesman (30 мая 2010 года). А в 2012 году он стал со-лауреатом первой премии UK Science Blog Prize, присужденной Обществом Good Thinking Society. Самая читаемая публикация в его блоге не связана с альтернативной медициной, а связана со смертью Стефана Гримма : «Опубликовать и погибнуть в Имперском колледже Лондона: смерть Стефана Гримма», которая была просмотрено более 200 000 раз.
В мае 2007 года Колкухун объявил на своем веб-сайте, что последние сделанные им комментарии ставят под сомнение обоснованность утверждений, сделанных Энн Уокер, лектором по питанию в Университет Рединга и травник подали жалобу на Малкольма Гранта, ректора UCL. В ответ на юридические угрозы со стороны Алана Лакина, мужа Уокера, Грант потребовал от Колкухауна удалить его веб-сайт с сервера UCL. Это вызвало возмущение научного сообщества, сославшись на нарушение академической свободы Колкухауна. Грант в конечном итоге пересмотрел свое решение, и 13 июня 2007 года он и Колкухун опубликовали совместное заявление о том, что веб-сайт Колкухуна будет восстановлен с некоторыми изменениями, внесенными по совету адвоката. К тому времени веб-страницы были перемещены в настоящий блог и больше никогда не возвращались на сервер UCL.
Колкухун был членом Комитета по вопросам поведения и компетенции Совета по дополнительному и естественному здравоохранению (CNHC), регулирующего органа альтернативной медицины в Великобритании. Колкухун заявил, что был удивлен тем, что его приняли на эту должность. Однако в августе 2010 года он был уволен.
Колкухун продолжает писать об опасности альтернативной медицины, использующей государственное регулирование в своих целях. В статье 2012 года из Медицинского журнала шотландских университетов он написал:
Существуют различные уровни регулирования. «Высший» уровень - это законодательное регулирование остеопатии и хиропрактики. Генеральный совет хиропрактики (GCC) имеет точно такой же правовой статус, что и Генеральный медицинский совет (GMC). Это нелепое положение вещей возникло из-за того, что ни у кого в правительстве Джона Мейджора не было достаточно научных знаний, чтобы понять, что хиропрактика и некоторые части остеопатии - чистое шарлатанство. Проблема в том, что организации, подобные GCC, больше стремятся продвигать свою дисциплину, чем регулировать ее.
Колкухун был избран членом Королевского общества (FRS) в 1985 году и награжден премией Гумбольдта в 1990 году.
В 1976 году он женился на Маргарет Энн Болтвуд. У них есть сын и две внучки.
Помимо академических кругов, Колкухун увлекался (в хронологическом порядке) боксом, парусным спортом (21 фут, а позже 31 фут), летающими легкими самолетами, бегом на длинные дистанции (10 км, полумарафоном и марафоном), и горные прогулки. В 1988 году он пробежал лондонский марафон за 3 часа 57 минут. К своему 65-летию в 2001 году он прошел через Альпы (Оберстдорф, Германия, в Мерано, Италия).
