Адипогенез

Адипогенез - это образование адипоцитов (жировых клеток) из стволовых клеток. Он включает в себя 2 фазы: определение и конечную дифференциацию. Определение: мезенхимальные стволовые клетки связываются с клетками-предшественниками адипоцитов, также известными как преадипоциты, которые теряют способность дифференцироваться с другими типами клеток, такими как хондроциты, миоциты и остеобласты. Терминальная дифференцировка заключается в том, что преадипоциты дифференцируются в зрелые адипоциты. Адипоциты могут возникать либо из преадипоцитов, находящихся в жировой ткани, либо из клеток-предшественников костного мозга, которые мигрируют в жировую ткань.

• 1 Введение
• 2 Дифференциация
  • 2.1 Модели дифференцировки in vitro
• 3 Регламенты транскрипции
  • 3.1 PPARγ
  • 3.2 C / EBPs
  • 3.3 Транскрипционный каскад
• 4 Другие правила
  • 4.1 Инсулин и IGF1
  • 4.2 Передача сигналов Wnt
  • 4.3 BMP
  • 4.4 Старые клетки
• 5 Ссылки

Адипоциты играют жизненно важную роль в энергетическом гомеостазе и обрабатывают самый большой запас энергии в виде триглицерина в теле животных. Адипоциты остаются в динамическом состоянии, они начинают расширяться, когда потребление энергии превышает расход, и подвергаются мобилизации, когда расход энергии превышает потребление. Этот процесс строго регулируется противорегулирующими гормонами, к которым эти клетки очень чувствительны. Гормон инсулин способствует расширению, тогда как контргормоны адреналин, глюкагон и АКТГ способствуют мобилизации. Адипогенез - это строго регулируемый процесс клеточной дифференцировки, при котором мезенхимальные стволовые клетки, связывающиеся с преадипоцитами, и преадипоциты дифференцируются в адипоциты. Клеточная дифференцировка - это изменение паттернов экспрессии генов, при котором экспрессия мультипотентных генов изменяется на экспрессию генов, специфичных для клеточного типа. Следовательно, факторы транскрипции имеют решающее значение для адипогенеза. Факторы транскрипции, рецептор γ, активируемый пролифератором пероксиса (PPARγ) и белки, связывающие энхансер CCAAT (C / EBP), являются основными регуляторами адипогенеза. По сравнению с клетками других линий дифференцировка жировых клеток in vitro является подлинной и повторяет большинство характерных черт дифференцировки in vivo. Ключевыми особенностями дифференцированных адипоцитов являются остановка роста, морфологические изменения, высокая экспрессия липогенных генов и выработка адипокинов, таких как адипонектин, лептин, резистин (у мышей, а не у людей) и TNF-альфа.

В исследованиях дифференцировки in vitro использовалась пре-коммитированная линия преадипоцитов, такая как 3T3-L1 и 3T3- Клеточная линия F442A или преадипоциты, выделенные из стромально-сосудистой фракции белой жировой ткани. Дифференциация in vitro - это очень упорядоченный процесс. Во-первых, пролиферирующие преадипоциты останавливают рост обычно за счет контактного торможения. Остановка роста, за которой следуют самые ранние события, включая морфологическое изменение преадипоцитов от фибробластов к округлой форме и индукция факторов транскрипции C / EBPβ и C / EBPδ. Вторая фаза остановки роста - это экспрессия двух ключевых факторов транскрипции PPARγ и C / EBPα, которые способствуют экспрессии генов, которые придают характеристики зрелых адипоцитов. Эти гены включают белок адипоцитов (aP2), рецептор инсулина, глицерофосфатдегидрогеназу, синтазу жирных кислот, ацетил-КоА-карбоксилазу, транспортер глюкозы типа 4 (Glut 4) и так далее. Благодаря этому процессу липидные капли накапливаются в адипоците. Однако клеточные линии преадипоцитов трудно дифференцировать в адипоциты. Предипоциты отображают CD45 CD31 CD34 CD29 SCA1 Поверхностные маркеры CD24 могут пролиферировать и дифференцироваться в адипоциты in vivo.

Модели дифференцировки in vitro

PPARγ

PPARγ является членом суперсемейства ядерных рецепторов и главным регулятором адипогенеза. PPARγ гетеродимеризуется с ретиноидным X-рецептором (RXR), а затем связывается с ДНК, которая активирует промоторы нижележащих генов. PPARγ индуцирует гены, специфичные для жировых клеток, включая aP2, адипонектин и фосфоенолпируваткарбоксикиназу (PEPCK). Активация PPARg влияет на несколько аспектов характеристик зрелых адипоцитов, таких как морфологические изменения, накопление липидов и приобретение чувствительности к инсулину. PPARγ необходим и достаточен для стимуляции дифференцировки жировых клеток. PPARγ необходим для дифференцировки эмбриональных стволовых клеток (ES-клеток) в адипоциты. Экспрессия самого PPARγ достаточна для превращения фибробластов в адипоциты in vitro. Было показано, что другие проадипогенные факторы, такие как C / EBPs и Krüppel-подобные факторы (KLF), индуцируют промотор PPARγ. Более того, PPARγ также необходим для поддержания экспрессии генов, характеризующих зрелый адипоцит. Тиазолидиндионы (TZD), противодиабетические агенты, которые хорошо использовали коктейль дифференцировки in vitro, способствуя активности PPARγ.

C / EBPs

C / EBPs, факторов транскрипции, являются членами основной лейциновой застежки. учебный класс. цАМФ, индуктор адипогенеза, может способствовать экспрессии C / EBPβ и C / EBPδ. Считается, что на ранней стадии дифференцировки временное повышение уровней мРНК C / EBPβ и C / EBPδ и белка активирует адипогенные факторы транскрипции, PPARγ и C / EBPα. PPARγ и C / EBPα могут по обратной связи индуцировать экспрессию друг друга, а также их нижестоящих генов. C / EBPα также играет важную роль в инсулине чувствительность адипоцитов. Однако C / EBPγ подавляет дифференцировку, которая может быть связана с инактивацией C / EBPβ.

транскрипционным каскадом

, хотя PPARγ и C / EBPα являются главными регуляторами адипогенеза, другие факторы транскрипции участвуют в прогрессировании дифференцировки. Фактор 1 определения и дифференцировки адипоцитов (ADD1) и белок 1, связывающий регуляторный элемент стерола (SREBP1), могут активировать PPARγ за счет продукции эндогенного лиганда PPARγ или напрямую способствовать экспрессии PPARγ. Белок, связывающий цАМФ-чувствительный элемент, способствует дифференцировке, в то время как активация PPARγ и C / EBPα также реагирует на негативную регуляцию. Т-клеточный фактор / фактор связывания лимфоидного энхансера (TCF / LEF), GATA2 / 3, рецептор ретиноевой кислоты α и SMAD6 / 7 не влияют на экспрессию C / EBPβ и C / EBPδ, но подавляют индукцию PPARγ и C / EBPα.

Продукты эндокринной системы, такие как инсулин, IGF-1, цАМФ, глюкокортикоид и трийодтиронин эффективно индуцируют адипогенез в преадипоцитах.

Инсулин и IGF1

Инсулин регулирует адипогенез посредством передачи сигналов рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1). Инсулин / IGF1 способствует индукции факторов транскрипции, регулирующих терминальную дифференцировку.

Передача сигналов Wnt

Передача сигналов Wnt / β-катенина подавляет адипогенез, способствуя дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в миоциты и остеоциты, но блокируя приверженность адипоцитарной линии. Wnt / β-катенин подавляет дифференцировку преадипоцитов, подавляя индукцию PPARγ и C / EBPα.

BMP

костные морфогенетические белки (BMP) трансформируют фактор роста β. (TGFβ) члены суперсемейства. BMP2 может либо стимулировать определение мультипотентных клеток, либо индуцировать остеогенез через различные гетеромеры рецептора. BMP также способствует дифференцировке преадипоцитов.

Старые клетки

Старые жировые клетки-предшественники в подкожной жировой ткани, как было показано, подавляют адипогенную дифференцировку. Уменьшение адипогенеза у людей с ожирением связано с увеличением количества стареющих клеток в жировой ткани, а не с уменьшением количества стволовых клеток / клеток-предшественников.