Войти
| Перегруппировка Тиффно – Демьянова | |
|---|---|
| Названа в честь | Марка Тиффно. Николая Демьянова |
| Тип реакции | Реакция перегруппировки |
| Идентификаторы | |
| RSC ID онтологии | RXNO: 0000381 |
Перегруппировка Тиффно – Демьянова (TDR ) - это химическая реакция 1-аминометилциклоалканола с азотистой кислотой с образованием увеличенного циклокетона.
Расширение кольца Тиффно-Демьянова, перегруппировка Тиффно-Демьянова, или TDR, обеспечивает простой способ увеличения размера аминозамещенных циклоалканов и циклоалканолов на один углерод. Размеры колец от циклопропана до циклооктана могут с некоторой степенью успеха претерпевать расширение кольца Тиффно – Демьянова. Выходы уменьшаются по мере увеличения начального размера кольца, и идеальное использование TDR - это синтез пяти, шести и семи-членных колец. Основное синтетическое приложение расширения кольца Тиффно – Демьянова - бициклические или полициклические системы. Было опубликовано несколько обзоров этой реакции.
Реакция, известная теперь как перегруппировка Тиффно-Демьянова (TDR), была обнаружена в два этапа. Первый шаг произошел в 1901 году, когда русский химик Николай Демьянов обнаружил, что при обработке азотистой кислотой получаются новые продукты. Когда этот продукт был идентифицирован как расширенный спирт в 1903 году, была придумана перегруппировка Демьянова.
Сама перегруппировка Демьянова с тех пор успешно используется в промышленности и синтетической органической химии. Однако его возможности ограничены. Перегруппировка Демьянова лучше всего подходит только для расширения четырех-, пяти- и шестичленных аминометилциклоалканов. Кроме того, в качестве побочных продуктов образуются алкены и нерасширенные циклоспирты. Выходы уменьшаются по мере увеличения исходного циклоалкана.
Открытие французских ученых за несколько лет до Второй мировой войны привело бы к современной реакции TDR. В 1937 г. Тиффно, Вейл и Чубар опубликовали в Comptes Rendus свое открытие, что 1-аминометилциклоагексанол легко превращается в циклогептанон при обработке азотистой кислотой. Возможно, из-за расширения столь большого кольца авторы не сразу связали его с перестановкой Демьянова. Вместо этого они предположили, что их реакция была подобна реакции, открытой Валлаком в 1906 году. При окислении перманганатом циклогликоли дегидратируются с образованием альдегида через промежуточный эпоксид. Авторы предположили, что дезаминирование приводит к аналогичному промежуточному эпоксидному соединению, которое впоследствии образует циклокетон, увеличивающий кольцо. Однако в последующее время ученые начали понимать, что эти реакции связаны. К началу 1940-х годов TDR уже перешла на органический язык. Открытие Тиффно расширило синтетический диапазон перегруппировки Демьянова, поскольку теперь семь и восемь углеродных колец могут быть увеличены. Поскольку полученный циклокетон можно было легко снова превратить в циклоамино-спирт, этот новый метод быстро стал популярным среди химиков-органиков.
Основной механизм реакции - это диазотирование группы амино с помощью азотистой кислоты с последующим удалением азота и образованием первичного карбокатиона. реакция перегруппировки с расширением кольца образует более стабильный ион оксония, который депротонирован.
Хотя Химики в то время очень хорошо знали, каким будет продукт симметричного 1-аминометилциклоалкоголя при воздействии азотистой кислоты, и до 1980-х годов велись серьезные споры о механизме реакции. Ученые были озадачены набором продуктов, которые они могли бы получить, если бы реакцию проводили на несимметричных 1-аминометилциклоспиртах и мостиковых цикло-системах. Даже сегодня продолжаются эксперименты, призванные пролить свет на более тонкие механистические особенности этой реакции и повысить выход желаемых расширенных продуктов.
В 1960 г. оба из Мичиганского университета опубликовали трактат о TDR. Предлагаемый ими механизм, содержащийся внутри, дает прекрасную перспективу понимания учеными TDR в то время.
Механизм, предложенный Бэром и Смитом, был суммированием нескольких источников информации. С начала 1950-х многие постулировали, что в механизме TDR участвует ион карбония. Однако главный прорыв в разработке механизма TDR произошел с улучшенным пониманием явления, лежащего в основе реакции аминогрупп с азотистой кислотой. Тщательные кинетические исследования в конце 1950-х годов привели ученых к мысли, что азотистая кислота вступает в реакцию с амином, сначала образуя производное азотистой кислоты, потенциально N2O3. Хотя это производное оказалось неверным, поскольку оно связано с TDR, ученые того времени все же правильно пришли к выводу, что производное будет реагировать с амином с образованием иона диазония. Предполагаемая нестабильность этого иона диазония является твердым доказательством существования карбокатиона в механизме TDR.
Другой частью информации, которая имела значение для механизма TDR, был простой факт, что реакция протекает легче в условиях, обнаруженных Тиффно. Помещая спирт на угле реагента, скорость реакции и выход значительно улучшаются по сравнению с простой перегруппировкой Демьянова. Более того, образуется мало нежелательных побочных продуктов, таких как олефины. Эти вышеупомянутые наблюдения были центром, вокруг которого был построен механизм Смита и Бэра. Легко видеть, что присутствие водорода означало бы, что гидридные сдвиги будут происходить в конкуренции со сдвигами углерода в ходе реакции. Более того, этот сдвиг вероятен, поскольку он сместит положительный заряд с 1 ° углерода на 3 ° углерода. В слабощелочном растворителе, таком как вода, это новое промежуточное соединение могло бы легко дать олефин посредством реакции, подобной E1.
Такие олефины обычно встречаются в простых перегруппировках Демьянова, но не видны в TDR. Присутствие алкоголя объясняет, почему эта реакция E1 не происходит. Более того, наличие спирта ставит развивающийся положительный заряд промежуточного звена с увеличенным кольцом рядом с кислородом. Это было бы более выгодно, чем водород, поскольку кислород может придавать электронную плотность иону карбония через резонанс.
Это снова способствует расширению кольца и является еще одним предостережением, которое показывает, как он включает более высокие выходы TDR по сравнению с перегруппировкой Демьянова.
Механизм Смита и Бэра также смог объяснить другие наблюдения того времени. Перегруппировки Тиффно-Демьянова 1-аминометилциклоалканолов с алкильными замещениями на боковой аминометильной цепи были выполнены многими учеными до 1960 года. Смит и Бэр исследовали, как такое замещение влияет на TDR, синтезируя различные 1-гидроксициклогексилбензиламины и подвергая их условиям TDR.
Учитывая, что TDR регулярно увеличивает шестичленные кольца, можно ожидать, что реакция произойдет. Однако вместо ожидаемого увеличения кольца в качестве продуктов рассматриваются только диолы. Пять членов аналогов указанных выше замещенных реагентов увеличиваются в условиях TDR. Алкильные замещения в противоположность арильным заменам приводят к уменьшению TDR. Смит и Бэр утверждают, что эти наблюдения подтверждают их механизм. Поскольку замещение стабилизирует ион карбония после повреждения, образующийся ион карбония с большей вероятностью будет реагировать с присутствующим нуклеофилом (в данном случае с водой) и не подвергаться перегруппировке. Пятичленные кольца переставляются из-за деформации кольца, стимулирующей маневр. Эта деформация делает карбокатион достаточно нестабильным, чтобы вызвать смещение углерода.
Каким бы определенным ни казался ранний механизм Смита и Бэра, есть несколько явлений, которые он не объясняет. Проблема с их механизмом в основном сосредоточена вокруг предшественников TDR, которые имеют алкильные заместители в кольце. Когда указанный заместитель размещают на кольце, чтобы сделать молекулу все еще симметричной, при воздействии условий TDR образуется один продукт. Однако, если алкил размещен на кольце, чтобы сделать молекулу несимметричной, может образоваться несколько продуктов.
Основным методом синтеза исходных аминоспиртов является добавление цианид-аниона к циклическому кетону. Затем полученный гидроксинитрил восстанавливают с образованием желаемого аминоспирта. В этом методе образуются диастереомеры, возможно, влияющие на региоселективность реакции. Почти для всех асимметричных предшественников один изомер продукта образуется предпочтительно по сравнению с другим. Поскольку TDR обычно использовался для синтеза различных стероидов и бициклических соединений, их предшественники редко были симметричными. В результате было потрачено много времени на идентификацию и разделение продуктов. В то время это явление озадачило химиков. Из-за ограничений спектроскопии и разделения ученым было очень трудно исследовать эту оговорку TDR сложным способом. Тем не менее, большинство полагало, что предпочтительное образование продукта определялось способностями конкурирующих углеродов к миграции и / или стерическим контролем. Способность к миграции указывает на возможность того, что предпочтительный продукт реакции является результатом начальной стабильности миграции одного углерода, а не другого. Эта возможность была больше убеждением и предметом исследования более ранних ученых, в том числе Марка Тиффно. Однако в начале 1960-х годов все больше и больше ученых начинали думать, что стерические факторы были движущей силой селективности этой реакции.
По мере того, как химики продолжали исследовать эту реакцию с помощью все более совершенных технологий и методов, другие факторы стали предлагаться как возможности того, что контролировало образование продукта несимметричного аминоспирты. В 1963 году Джонс и Прайс из Университета Торонто продемонстрировали, как удаленные заместители в стероидах играют роль в распределении продуктов. В 1968 году Карлсон и Бен из Канзасского университета обнаружили, что экспериментальные условия также играют роль. Эти последние ученые установили, что при расширении кольца с помощью TDR начальная температура и концентрация реагентов все играли роль в конечном распределении продукта. В самом деле, изучаются и намечаются другие направления TDR.
Тем не менее, Карлсон и Бен сумели сообщить о значительном прорыве в области стерических и миграционных способностей, связанных с TDR. Как можно было ожидать, исходя из электронных рассуждений, более высокозамещенный углерод должен преимущественно мигрировать в менее замещенный углерод. Однако это не всегда наблюдается, и часто отчеты о способностях к миграции показывают непостоянные предпочтения. Таким образом, авторы утверждают, что такие способности не имеют большого значения. Стерильно, главным образом благодаря усовершенствованным спектроскопическим методам, они смогли подтвердить, что наличие аминогруппы, экваториальной по отношению к алкановому кольцу, соответствует резко различающимся выходам продуктов.
По мнению авторов, предпочтительное образование D из A не отражает предпочтительную конформацию A. Их моделирование показывает, что как A, так и B изначально с такой же вероятностью станут C. Он заключает, что должно быть стерическое взаимодействие, развивающееся в переходном состоянии во время миграции, которое заставляет A предпочтительно формировать D при воздействии условий TDR. Идея о том, что стерические свойства играют важную роль во время миграции, а не в самом начале реакции, была новой. Карлсон и Бен предполагают, что причиной могут быть трансаннулярные водородные взаимодействия на пути миграции. Их моделирование показало, что это взаимодействие может быть более серьезным для A, образующего C. Однако они недостаточно уверены, чтобы предложить это в качестве окончательного объяснения, поскольку они признают, что более тонкие конформационные и / или электронные эффекты могут иметь место при тоже работать.
В этот момент казалось, что механизм, предложенный Смитом и Бэром, на исходе. Если стерические взаимодействия, относящиеся к миграции углерода во время переходного состояния реакции, были важны, это не поддерживало карбокатион, предусмотренный Смитом и Бэром. Исследования бициклических явлений в 1970-х пролили бы еще больше света на механизм TDR. В 1973 году МакКинни и Патель из Университета Маркетта опубликовали статью, в которой они использовали TDR для расширения норкамфоры и. Два их наблюдения важны. Один из них сосредоточен на расширении экзо- и эндо-2-норборнилкарбинильных систем.
В (I) можно было бы ожидать, что A будет мигрировать, а не B, поскольку такая миграция поместит проявляющийся заряд на углерод 2 ° и проведет вид через более благоприятный промежуточный продукт, похожий на стул. Такого не видно. Только 38% продукта демонстрируют миграцию. Чтобы объяснить, почему миграция не доминирует в расширении I, авторы приводят аргумент о наименьшем перемещении. Проще говоря, миграция углерода, не являющегося плацдармом, обеспечивает наименьшее количество общего движения атома, что играет роль в энергетике реакции. Это соображение наименьшего движения окажется важным в механизме TDR, поскольку он учитывает продукты с промежуточными продуктами, проходящими через неблагоприятные конформации.
Однако МакКинни и Патель также подтверждают, что традиционные факторы, такие как развитие положительной стабильности заряда, по-прежнему играют решающую роль в направлении расширения. Они достигают этого за счет расширения систем 2-норборненилкарбинила.
Добавляя простую двойную связь к этим системам, авторы видят значительное увеличение миграции углерода A-плацдарма (в данном случае 50%). Авторы объясняют этот скачок миграции тем, что это Миграция «невесты» углерода позволяет стабилизировать развивающийся положительный заряд за счет резонанса, вносимого двойной связью. Следовательно, эффекты карбокатиона / положительного заряда нельзя игнорировать при обсуждении факторов, влияющих на распределение продукта.
Поскольку доказательства продолжали накапливаться в течение многих лет после публикации Смита и Бэра в 1960 году, стало очевидно, что механизм TDR нуждается в пересмотре. Этот новый механизм должен снять напряжение с карбокатиона, поскольку есть другие факторы, влияющие на расширение кольца. Ориентация развивающегося иона диазония, возможность стерических взаимодействий во время реакции и движение атомов должны быть включены. В 1982 году Купер и Дженнер опубликовали такой механизм. Их механизм до сих пор является современным пониманием TDR.
Наиболее очевидным отклонением от механизма Смита и Бэра является то, что Купер и Дженнер представляют отход диазония и последующий алкильный сдвиг как согласованный этап. Такая особенность допускает, что стерика, ориентация и движение атомов являются факторами. Однако распределение положительного заряда по-прежнему важно в этом механизме, поскольку оно действительно объясняет большую часть наблюдаемого поведения TDR. Еще одно наблюдение, которое следует сделать, заключается в том, что в механизме не отдается предпочтение этим вышеупомянутым факторам. Другими словами, даже сегодня очень трудно предсказать, какой углерод будет мигрировать преимущественно. Действительно, TDR стал более полезным по мере развития спектроскопии и методов разделения. Такие достижения позволяют быстро идентифицировать и изолировать желаемые продукты.
С середины 1980-х годов большинство химиков-органиков смирились с тем, что TDR определяется несколькими факторами, которые часто кажутся непостоянными. В результате в настоящее время большое количество исследований направлено на разработку методов увеличения миграции определенного углерода. Один из примеров таких усилий недавно был сделан в Мельбурнском университете.
. Отмечая, что заместители металла 4-й группы могут стабилизировать положительный заряд, то есть β для них, Чоу, МакКлюр и Уайт попытались использовать это для направления TDR. в 2004 году. {} Они выдвинули гипотезу, что размещение кремниевой триметильной группы β на углероде, который может мигрировать, увеличит такую миграцию.
Их результаты показывают, что в небольшой степени это действительно происходит. Авторы считают, что причина, по которой миграция углерода увеличивается незначительно, заключается в том, что положительный заряд не является большим фактором вытеснения иона диазония. Поскольку этот ион является хорошей уходящей группой, он требует очень небольшого "толчка" со стороны развивающейся углерод-углеродной связи. Их результаты снова подчеркивают тот факт, что направление миграции углерода определяется множеством факторов.
