Войти
| Семейство органических анион-транспортирующих полипептидов (OATP) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | OATP | ||||||||
| Pfam | PF03137 | ||||||||
| InterPro | IPR004156 | ||||||||
| TCDB | 2.A.60 | ||||||||
| |||||||||
Члены семейства транспортеров органических анионов (OAT) (полипептиды, транспортирующие органические анионы, OATP): 54>мембранные транспортные белки или «переносчики», которые обеспечивают перенос в основном органических анионов через клеточную мембрану. Следовательно, ОАТФ присутствуют в липидном бислое клеточной мембраны, выступая в качестве привратников клетки. ОАТФ принадлежат к семейству переносчиков растворенных веществ (SLC) и суперсемейству основных фасилитаторов.
Обобщенные транспортные реакции, катализируемые членами семейства ОАТ, следующие:
Анион (in) → Анион (выход)
Анион 1 (вход) + Анион 2 (выход) → Анион 1 (выход) + анион 2 (дюйм)
Белки семейства ОАТ катализируют Na-независимый облегченный транспорт довольно крупных амфипатических органических анионов (и реже нейтральных или катионных лекарств), таких как бромсульфобромофталеин, простагландины, конъюгированная и неконъюгированная желчь кислоты (таурохолат и холат), стероидные конъюгаты, гормоны щитовидной железы, анионные олигопептиды, лекарственные препараты, токсины и другие ксенобиотики. Один член семейства, OATP2B1, как было показано, использует цитоплазматический глутамат в качестве обменивающегося аниона. Среди хорошо охарактеризованных субстратов есть многочисленные лекарственные средства, включая статины, ингибиторы ангиотензин -превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, антибиотики, антигистаминные, гипотензивные и противораковые препараты. Другие субстраты включают люциферин, гормоны щитовидной железы и хинолоны.
Органические полипептиды, транспортирующие анион, несут желчные кислоты, а также билирубин и многочисленные гормоны, такие как тироидные и стероидные гормоны, через базолатеральная мембрана (обращенная к синусоидам) в гепатоцитах для экскреции с желчью. Помимо экспрессии в печени, ОАТФ экспрессируются во многих других тканях на базолатеральной и апикальной мембранах, транспортируя анионы, а также нейтральные и даже катионные соединения. Они также транспортируют чрезвычайно разнообразный спектр лекарственных соединений, от противораковых, антибиотиков, гиполипидемических до антидиабетических препаратов, а также токсинов и ядов.
Известно, что различные противораковые препараты, такие как пазопаниб, вандетаниб, нилотиниб, канертиниб и эрлотиниб, транспортируются через OATP (OATP-1B1 и OATP-1B3). Некоторые из них также были зарегистрированы как ингибиторы определенных OATP: пазопаниб и нилотиниб против OATP-1B1 и вандетаниб против OATP-1B3.
Они также переносят краситель, используя его в качестве вещества для тестирования печени.
Различные паралоги у млекопитающего обладают разными, но частично совпадающими субстратными специфичностями и тканевым распределением, как обобщено Хагенбухом и Мейером. Эти авторы также предоставляют филогенетическое дерево членов семейства млекопитающих, показывая, что они делятся на пять распознаваемых подсемейств, четыре из которых демонстрируют подсемейства с глубоким ветвлением. Однако все последовательности внутри подсемейства идентичны>60%, в то время как последовательности между подсемействами идентичны>40%. Как также показано Хагенбухом и Мейером, все гомологи млекопитающих, кроме одного (OatP4a1), группируются вместе, отдельно от всех других гомологов животных (насекомых и червей).
Гомологи семейства OAT были обнаружены у других животных, но не обнаружены. вне животного царства. Эти переносчики были охарактеризованы у млекопитающих, но гомологи присутствуют у Drosophila melanogaster, Anopheles gambiae и Caenorhabditis elegans. Белки семейства OAT млекопитающих обладают высокой тканевой специфичностью.
В таблице ниже показаны 11 известных человеческих ОАТФ. Примечание. Человеческие OATP обозначаются заглавными буквами, а животные Oatps обозначаются буквами более низкого класса. «SLCO» обозначает название их гена; «органический анион растворенного носителя». Предыдущая номенклатура с использованием букв и цифр (например, OATP-A, OATP-8 больше не верна. Наиболее хорошо охарактеризованными человеческими OATP являются OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1. О функции и характеристиках OATP5A1 и OATP6A1 известно очень мало <. 132>Аббревиатура
ОАТФ играют роль в транспортировке некоторых классов лекарств через клеточную мембрану, особенно в печени и почках. В печени ОАТФ экспрессируются на базолатеральной мембране гепатоцитов, транспортируя соединения в гепатоцит для биотрансформации. С OATP связан ряд лекарственных взаимодействий, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств. Чаще всего это происходит, когда одно лекарство ингибирует перенос другого лекарственного средства в гепатоцит, так что оно дольше задерживается в организме (т.е. увеличивает период полужизни в плазме). OATPs, наиболее связанные с этими взаимодействиями, представляют собой OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1, которые все присутствуют на базолатеральной (синусоидальной) мембране гепатоцитов. Известно, что OATP1B1 и OATP1B3 играют важную роль в распределении печеночных лекарств. Эти ОАТФ вносят вклад в первый этап накопления в печени и могут влиять на распределение лекарства через печень. Наиболее клинически значимые взаимодействия были связаны с гиполипидемическими препаратами статинами, что привело к изъятию церивастатина с рынка в 2002 году. Полиморфизм одного нуклеотида ( SNP) также связаны с OATP; в частности OATP1B1.
Многие модуляторы функции OATP были идентифицированы на основании исследований in vitro на линиях клеток, трансфицированных OATP. Наблюдалась как активация, так и ингибирование OATP, и была разработана in silico модель для структурной идентификации модуляции OATP.
Поскольку ингибиторы тирозинкиназы (TKI) метаболизируются в печени, взаимодействие TKI с OATP1B1 и OATP1B3 могут считаться важными молекулярными мишенями для опосредованных переносчиком взаимодействий лекарство-лекарство.
Наряду с переносчиками органических анионов, переносчиками органических катионов и АТФ- связывающие кассетные транспортеры, OATP играют важную роль в абсорбции, распределении, метаболизме и выведении (ADME ) многих лекарственных средств.
OATP присутствуют у многих животных, включая дрозофил, рыбок данио, собак, коров, крыс, мышей, обезьян и лошадей. OATP не присутствуют в бактериях, что указывает на их эволюцию из животного мира. Однако гомологи плохо коррелируют с человеческими OATP, и поэтому вероятно, что изоформы возникли в результате дупликации генов. Однако OATP были обнаружены у насекомых, что позволяет предположить, что их эволюция произошла на ранней стадии формирования животного царства.
. На данный момент в этой статье используется контент из «2.A.60 Семейство переносчиков органических анионов (OAT)», который лицензирован таким образом, чтобы разрешить повторное использование в соответствии с Непортированная лицензия Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0, но не по GFDL. Все соответствующие условия должны быть соблюдены.
