Войти
Митохондриальная промежуточная пептидаза представляет собой фермент, который у человека кодируется MIPEP геной. Этот белок является критическим компонентом механизма импорта митохондриальных белков человека, участвующих в процессе созревания ядерно-кодированных митохондриальных белков, которые вместе с пептидом митохондриальной транслокации, особенно белков, связанных с OXPHOS.
Ген MIPEP кодирует одну металлопротеиназу, которая гидролизует пептидный фрагмент длиной восемь аминокислот для обработки белков, нацеленных на митохондрии. Человеческий ген MIPEP имеет 21 экзон и расположен на полосе хромосомы 13q12. Доказательства показали, что человеческий ген MIPEP высоко экспрессируется в сердце, скелетных мышцах и поджелудочной железе, трех системах органов, о которых часто сообщают о нарушениях OXPHOS.
Человеческий белок митохондриальной промежуточной пептидазы имеет размер 80,6 кДа и состоит из 713 аминокислот. Он содержит пептид, направленный на митонхондрии (аминокислоты 1-35 пептидной последовательности). Зрелый белок имеет теоретическое значение pI 6,03.
Работая совместно с общей митохондриальной процессинговой пептидазой (MPP), MIPEP играет решающую роль в созревании определенного класса ядерно-кодируемых белков-предшественников, характеризующихся мотивом XRX (f) (F / L / I) XX (T / S / G) XXXX (е). Первоначально пептидаза МРР отщепляет предшественники в положениях двух пептидных связей от остатка R, оставляя типичный октапептид на N-конце белка; впоследствии MIP расщепляет октапептид, завершая окончательное созревание процессированного белка. Недавнее исследование показало, что митохондриальная промежуточная пептидаза может разрушать трансмембранный рецептор Notch на своем сайте S5 и способствовать созреванию белка Notch.
В исследовании GWAS (Genome-Wide Association Study) китайской популяции сообщалось о значительной связи между миопией высокой степени и вариантом в области хромосомной полосы 13q12.12. Гены MIPEP и C1QTNF9B расположены в одном и том же локусе и, по-видимому, экспрессируются в сетчатке и пигментном эпителии сетчатки (RPE) и, таким образом, вероятно, связаны с миопией высокой степени. Однако функциональных доказательств связи MIPEP с близорукостью еще предстоит.
Двуаллельные патогенные варианты MIPEP присутствуют в младенчестве или раннем детстве с гипотонией (низким мышечным тонусом) и редким типом кардиомиопатии, называемым неуплотнением левого желудочка. Также может наблюдаться катаракта. У четырех пациентов, о которых сообщалось на сегодняшний день, кардиомиопатия прогрессирует и приводит к смерти в первые несколько лет жизни.
Описание клинического фенотипа аутосомно-рецессивного нервно-мышечного расстройства у человека, вызванного дефицитом митохондриальной промежуточной протеазы предварительной последовательности (MIP), кодируемой геном MIPEP, было впервые представлено коллективом с ведущим автором Мохаммедом Элдомери и старшим корреспондентом В. Ридом. Саттон в 2016 году в журнале Genome Medicine. У индексного субъекта была диагностирована некомпактная кардиомиопатия левого желудочка (LVNC) и синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта в 5 лет.+1 ⁄ 2- месячного возраста. В попытке определить этиологию этого сердечного фенотипа был проведен ряд тестов, включая клиническое секвенирование всего экзома. Поскольку клинико-диагностическая лаборатория не выявила патогенные варианты в известных генах, связанных с заболеванием, повторный анализ данных экзома был проведен доктором Мохаммадом Элдомери в рамках Центра Менделирующей геномики Бейлора-Джонса Хопкинса. Двуаллельные варианты были идентифицированы вгене MIPEP, который, как известно, у дрожжей и других организмов играет важную роль в процессинге митохондриального белка. Поскольку LVNC наблюдается при других митохондриальных нарушениях, это считается лучшим геном-кандидатом. После опроса клинической базы данных генетической лаборатории Бейлора и передачигена MIPEP в GeneMatcher, четыре других затронутых человека из трех семей были идентифицированы с двуаллельными вариантами в MIPEP. У всех четырех пациентов фенотип - LVNC с тяжелой гипотонией и задержкой развития. Все пострадавшие, за исключением индексного случая, умерли в возрасте до 2 лет от сердечной недостаточности. Судороги и катаракта были также отмечены у некоторых пострадавших. MIPEP вариант включена варианты миссенса, остановка варианты, а также 1,4 Мегабаза удаленияучастием MIPEP гена. Подтверждение патогенности этих вариантов в MIPEP было выполнено в модельной системе дрожжей Норой Фогтле и Крисом Мейзингером из Университета Фрайбурга, Германия.
