Войти
Гистон-лизин N-метилтрансфераза 2D (KMT2D ), также известный как MLL4 и иногда MLL2 у людей и Mll4 у мышей, является основным млекопитающим гистон H3 лизин 4 (H3K4) моно- метилтрансфераза. Он является частью семейства из шести Set1-подобных метилтрансфераз H3K4, которые также содержат KMT2A (или MLL1), (или MLL2), KMT2C (или MLL3), (или SET1A), и (или SET1B).
KMT2D представляет собой большой белок размером более 5500 аминокислот, который широко экспрессируется во взрослых тканях. Белок локализуется совместно с определяющими клон факторами транскрипции на усилителях транскрипции и необходим для дифференцировки клеток и эмбрионального развития. Он также играет решающую роль в регулировании перехода судьбы клетки, метаболизма и подавления опухоли.
Мутации в KMT2D были связаны с синдромом Кабуки, врожденным пороком сердца и различные формы рака.
У мышей KMT2D кодируется геном Kmt2d, расположенным на хромосоме 15F1. Его транскрипт имеет длину 19823 пары оснований и содержит 55 экзонов и 54 интрона. У человека KMT2D кодируется геном KMT2D, расположенным на хромосоме 12q13.12. Его транскрипт имеет длину 19 419 пар оснований и содержит 54 экзона и 53 интрона.
KMT2D гомологичен Trithorax-related (Trr), который является белком группы Trithorax. Белки KMT2D мыши и человека имеют длину 5 588 и 5 537 аминокислот соответственно. Оба вида белка весят около 600 кДа. KMT2D содержит ферментативно активный C-концевой домен SET, который отвечает за его активность метилтрансферазы и поддерживает стабильность белка в клетках. Рядом с доменом SET находятся гомеотический домен растения (PHD) и FY-богатые N / C-концевые (FYRN и FYRC) домены. Белок также содержит шесть N-концевых PHD, группу с высокой подвижностью (HMG-I) и девять мотивов, взаимодействующих с ядерным рецептором (LXXLL). Было показано, что аминокислоты Y5426 и Y5512 имеют решающее значение для ферментативной активности человеческого KMT2D in vitro. Кроме того, мутация Y5477 в KMT2D мыши, которая соответствует Y5426 в KMT2D человека, привела к инактивации ферментативной активности KMT2D в эмбриональных стволовых клетках. Истощение клеточного метилирования H3K4 снижает уровни KMT2D, указывая на то, что стабильность белка может регулироваться клеточным метилированием H3K4.
Некоторые компоненты комплекса KMT2D были впервые очищены в 2003 году, а затем весь комплекс был идентифицирован в 2007 году. Помимо KMT2D, комплекс также содержит ASH2L, RbBP5, WDR5, DPY30, NCOA6, UTX (также известный как KDM6A), PA1 и PTIP. WDR5, RbBP5, ASH2L и DPY30 образуют четырехсубъединичный субкомплекс WRAD, который является критическим для активности метилтрансферазы H3K4 во всех Set1-подобных комплексах гистон-метилтрансфераз млекопитающих. WDR5 напрямую связывается с доменами FYRN / FYRC содержащих С-концевой домен SET фрагментов человеческих KMT2C и KMT2D. UTX, комплексная деметилаза H3K27, PTIP и PA1 являются субъединицами, уникальными для KMT2C и KMT2D. KMT2D действует как скаффолдный белок в комплексе; отсутствие KMT2D приводит к дестабилизации UTX и коллапсу комплекса в клетках.
KMT2D является основным энхансером моно-метилтрансферазы и имеет частичную функциональную избыточность с KMT2C. Белок избирательно связывает энхансерные области в зависимости от типа клетки и стадии дифференцировки. Во время дифференцировки определяющие клон факторы транскрипции рекрутируют KMT2D для создания энхансеров, специфичных для клеточного типа. Например, CCAAT / связывающий энхансер белок β (C / EBPβ), фактор ранней адипогенной транскрипции, рекрутирует и требует, чтобы KMT2D установил субпопуляцию адипогенных энхансеров во время адипогенеза. Истощение KMT2D перед дифференцировкой предотвращает накопление монометилирования H3K4 (H3K4me1 ), ацетилирования H3K27, медиатора коактиватора транскрипции и РНК-полимеразы II на энхансерах, что приводит к серьезным дефектам экспрессии генов и дифференцировке клеток. KMT2C и KMT2D также определяют суперэнхансеры и необходимы для образования суперэнхансеров во время дифференцировки клеток. Механически KMT2C и KMT2D необходимы для связывания CREB-связывающего белка (CBP) ацетилтрансферазы H3K27 и / или p300 на энхансерах, активации энхансера и зацикливания энхансера-промотора до транскрипции гена. Белки KMT2C и KMT2D, а не KMT2C и KMT2D-опосредованный H3K4me1, контролируют рекрутирование p300 в энхансеры, активацию энхансера и транскрипцию с промоторов в эмбриональных стволовых клетках.
Нокаут Kmt2d на всем теле у мышей приводит к ранней эмбриональной летальности. Целенаправленный нокаут Kmt2d в клетках-предшественниках коричневых адипоцитов и миоцитов приводит к уменьшению коричневой жировой ткани и мышечной массы у мышей, указывая на то, что KMT2D необходим для развития жировой и мышечной ткани. В сердцах мышей одной копии гена Kmt2d достаточно для нормального развития сердца. Полная потеря Kmt2d в сердечных предшественниках и миокарде приводит к тяжелым сердечным дефектам и ранней эмбриональной летальности. KMT2D-опосредованное моно- и диметилирование необходимо для поддержания необходимых программ экспрессии генов во время развития сердца. Нокаут-исследования на мышах также показывают, что KMT2D необходим для правильного развития В-клеток.
KMT2D частично функционально дублирует KMT2C и необходим для дифференцировки клеток в культуре. KMT2D регулирует индукцию адипогенных и миогенных генов и необходим для экспрессии генов, специфичных для клеточного типа, во время дифференцировки. KMT2C и KMT2D необходимы для адипогенеза и миогенеза. Сходные функции наблюдаются при дифференцировке нейронов и остеобластов. KMT2D облегчает переход клеточной судьбы за счет прайминга энхансеров (через H3K4me1) для активации, опосредованной p300. Чтобы p300 связывался с энхансером, необходимо физическое присутствие KMT2D, а не только KMT2D-опосредованного H3K4me1. Однако KMT2D незаменим для поддержания идентичности эмбриональных стволовых клеток и соматических клеток.
KMT2D также частично функционально дублирует KMT2C в печени. Гетерозиготные мыши Kmt2d демонстрируют повышенную толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину, а также повышенную желчную кислоту в сыворотке крови. KMT2C и KMT2D являются важными эпигенетическими регуляторами печеночных циркадных часов и коактиваторами циркадных транскрипционных факторов, связанных с ретиноидами орфанных рецепторов (ROR) -α и -γ. У мышей KMT2D также действует как коактиватор PPARγ в печени, направляя стеатоз, вызванный избыточным питанием. Гетерозиготные мыши Kmt2d проявляют устойчивость к стеатозу печени, вызванному избыточным питанием.
KMT2C и KMT2D вместе с NCOA6 действуют как коактиваторы p53, хорошо известного супрессора опухолей и фактора транскрипции, и необходимы для эндогенной экспрессии р53 в ответ на доксорубицин, агент, повреждающий ДНК. KMT2C и KMT2D также играют роль супрессоров опухолей при остром миелоидном лейкозе, фолликулярной лимфоме и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме. Нокаут Kmt2d у мышей отрицательно влияет на экспрессию генов-супрессоров опухолей TNFAIP3, SOCS3 и TNFRSF14.
И наоборот, дефицит KMT2D в нескольких линиях клеток рака груди и толстой кишки приводит к снижению пролиферации. Было показано, что увеличение KMT2D способствует раскрытию хроматина и привлечению факторов транскрипции, включая рецептор эстрогена (ER), в ER-положительных клетках рака молочной железы. Таким образом, KMT2D может иметь различные эффекты на подавление опухоли в разных типах клеток.
Мутации с потерей функции в KMT2D, также известные как MLL2 у людей, были идентифицированы при синдроме Кабуки с частотой встречаемости мутаций от 56% до 75%. Врожденный порок сердца был связан с избытком мутаций в генах, которые регулируют метилирование H3K4, включая KMT2D.
Мутации сдвига рамки считывания и нонсенс-мутации в доменах SET и PHD затрагивают 37% и 60%, соответственно, всех KMT2D мутации при раке. Раки с соматическими мутациями в KMT2D чаще всего возникают в головном мозге, лимфатических узлах, крови, легких, толстом кишечнике и эндометрии. Эти виды рака включают медуллобластому, феохромоцитому, неходжкинские лимфомы, кожную Т-клеточную лимфому, синдром Сезари, карциномы мочевого пузыря, легких и эндометрия, плоскоклеточный рак пищевода, рак поджелудочной железы и рак простаты.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
.. 