Дефицит малонил-КоА декарбоксилазы | |
---|---|
Другие имена | Малоновая ацидурия |
Малонил-КоА |
Малонил-КоА - декарбоксилазы дефицит ( MCD), является аутосомно - рецессивное нарушение обмена веществ, вызванное генетической мутацией, которая нарушает деятельность малонил-КоА - декарбоксилазы. Этот фермент расщепляет малонил-КоА (предшественник жирных кислот и блокатор окисления жирных кислот) на ацетил-КоА и диоксид углерода.
Признаки и симптомы этого расстройства обычно проявляются в раннем детстве. Почти у всех пораженных детей задержка развития. Дополнительные признаки и симптомы могут включать слабый мышечный тонус ( гипотония ), судороги, диарею, рвоту и низкий уровень сахара в крови ( гипогликемия ). Сердечное заболевание, называемое кардиомиопатией, которое ослабляет и увеличивает сердечную мышцу, является еще одним частым признаком дефицита малонил-КоА декарбоксилазы.
Некоторые общие симптомы недостаточности малонил-КоА декарбоксилазы, такие как кардиомиопатия и метаболический ацидоз, вызываются высокими концентрациями малонил-КоА в цитоплазме. Высокие уровни малонил-КоА будут ингибировать β-окисление жирных кислот за счет деактивации носителя жирной ацильной группы, CPT1, и, таким образом, блокируя попадание жирных кислот в матрицу митохондрий для окисления.
Исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что добавки карнитина и диета с низким содержанием жиров могут помочь снизить уровень малоновой кислоты в нашем организме.
Дефицит малонил-КоА-декарбоксилазы вызван мутациями в гене MLYCD, расположенном на хромосоме 16q24. Ген кодирует фермент малонил-КоА декарбоксилазу. Внутри клеток этот фермент помогает регулировать образование и расщепление определенной группы жиров, называемых жирными кислотами.
Многие ткани, в том числе сердечная мышца, используют жирные кислоты в качестве основного источника энергии. Мутации в гене MLYCD снижают или устраняют функцию декарбоксилазы малонил-КоА. Недостаток этого фермента нарушает нормальный баланс образования и распада жирных кислот. В результате жирные кислоты не могут быть преобразованы в энергию, что может привести к характерным признакам этого расстройства, таким как низкий уровень сахара в крови и кардиомиопатия. Побочные продукты переработки жирных кислот накапливаются в тканях, что также способствует появлению признаков и симптомов недостаточности малонил-КоА декарбоксилазы.
Дефицит малонил-КоА декарбоксилазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что дефектный ген расположен на аутосоме (хромосома 16 является аутосомой), и для рождения с заболеванием необходимы две копии дефектного гена - по одной унаследованной от каждого родителя. Оба родителя ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием несут по одной копии дефектного гена, но обычно не страдают этим заболеванием.
Дефицит малонил-КоА-декарбоксилазы встречается крайне редко, данные свидетельствуют о том, что он вызван нарушением регуляции транскрипции белка. Глядя на молекулярную основу, обнаружено, что две различные гомозиготные мутации вызывают дефицит малонил-КоА декарбоксилазы у человека. Первая мутация - это трансверсия гена с C на G, вызывающая преждевременный стоп-сигнал в белке. Вторая мутация - это вставка пары оснований в зрелую РНК, которая в конечном итоге приведет к усечению белка.
Исследование также подтвердило, что гомозиготная мутация, которая в конечном итоге приводит к дефициту MCD, вызвана изодисомией материнской UPD. Это указывает на то, что такое заболевание, скорее всего, будет унаследовано от профиля гена матери, а не от отцовского источника.
Без ферментативной активности малонил-КоА декарбоксилазы клеточный Mal-CoA увеличивается настолько резко, что в конце вместо этого он расщепляется неспецифической короткоцепочечной гидролазой ацил-CoA, которая продуцирует малоновую кислоту и CoA. Малоновая кислота является ингибитором цикла Кребса, препятствуя выработке клетками АТФ путем окисления. В этом состоянии клетки, чтобы производить АТФ, вынуждены увеличивать гликолиз, который производит молочную кислоту в качестве побочного продукта. Повышение уровня молочной и малоновой кислоты резко снижает pH крови и вызывает как молочную, так и малоновую ацидурию (кислая моча). Это состояние очень редко, так как было зарегистрировано менее 20 случаев.
К 1999 году в Австралии было зарегистрировано только семь случаев недостаточности малонил-КоА декарбоксилазы у людей; однако этот дефицит чаще всего возникает в детстве. Возраст пациентов из семи зарегистрированных случаев дефицита малонил-КоА декарбоксилазы составляет от 4 дней до 13 лет, и все они имеют общий симптом задержки неврологического развития. Аналогичное исследование было проведено в Нидерландах и обнаружило семнадцать зарегистрированных случаев дефицита малонил-КоА декарбоксилазы у детей в возрасте от 8 дней до 12 лет.
Хотя мы еще не получили четкого понимания патогенетического механизма этого дефицита, некоторые исследователи предположили специфическое для мозга взаимодействие между малонил-КоА и ферментом CTP1, которое может приводить к необъяснимым симптомам дефицита MCD.
Исследования показали, что большое количество MCD отделяется в гипоталамусе и коре головного мозга, где обнаруживаются высокие уровни липогенных ферментов, что указывает на то, что MCD играет роль в синтезе липидов в головном мозге. Нарушение взаимодействия между малонил-КоА и CPT1 также может способствовать аномальному развитию мозга.
Малонил-КоА-декарбоксилаза играет важную роль в процессах β-окисления как в митохондриях, так и в пероксисомах. Некоторые другие авторы также предположили, что именно индуцированное дефицитом MCD ингибирование пероксисомного β-окисления вносит вклад в задержку развития.
Классификация | D |
---|---|
Внешние ресурсы |