Войти
Фактор транскрипции MafK является BZIP Maf фактор транскрипции белка, что в организме человека кодируется MAFK гена.
MafK - один из малых белков Maf, которые являются факторами транскрипции основного региона и типа лейциновой молнии (bZIP). Утвержденное Комитетом по номенклатуре генов HUGO название гена MAFK - «гомолог К онкогена мышечно-апоневротической фибросаркомы v-maf птиц».
MafK был впервые клонирован и идентифицирован у кур в 1993 году как член малых генов Maf (sMaf). MafK также был идентифицирован как p18 NF-E2, компонент связывания комплекса NF-E2 со специфическим мотивом (NF-E2) в регуляторных областях β-глобина и других генов, связанных с эритроидом. MAFK был идентифицирован у многих позвоночных, включая человека. У позвоночных есть три функционально избыточных белка sMaf: MafF, MafG и MafK.
MafK имеет структуру bZIP, которая состоит из основной области для связывания ДНК и структуры лейциновой молнии для образования димеров. Подобно другим sMaf, MafK не имеет каких-либо канонических доменов активации транскрипции.
MAFK широко, но по-разному экспрессируется в различных тканях. Экспрессия MAFK была обнаружена во всех 16 тканях, исследованных в рамках проекта BodyMap человека, но относительно обильна в тканях жировой ткани, легких и скелетных мышц. Мышиный Mafk регулируется различными факторами GATA как в кроветворной, так и в сердечной тканях. На экспрессию MAFK влияет передача сигналов TGF-β и Wnt, а на экспрессию Mafk у крыс влияют NGF и AKT в нейрональных клетках.
Из-за сходства последовательностей не наблюдалось никаких функциональных различий между sMaf с точки зрения их структур bZIP. sMafs сами по себе образуют гомодимеры и гетеродимеры с другими специфическими факторами транскрипции bZIP, такими как белки CNC (cap 'n' collar) [p45 NF-E2 ( NFE2 ), Nrf1 ( NFE2L1 ), Nrf2 ( NFE2L2 ) и Nrf3 ( NFE2L3 )] и белки Баха ( BACH1 и BACH2 ).
Гомодимеры sMaf связываются с палиндромной последовательностью ДНК, называемой элементом распознавания Maf (MARE: T GC TGACTCA GC A), и его родственными последовательностями. Структурный анализ показал, что основная область фактора Maf распознает фланкирующие последовательности GC. Напротив, гетеродимеры CNC-sMaf или Bach-sMaf предпочтительно связываются с последовательностями ДНК (RTGA (C / G) NNN GC: R = A или G), которые немного отличаются от MARE. Последние последовательности ДНК были признаны как элементы антиоксидантного / электрофильного ответа или мотивы связывания NF-E2, с которыми связываются гетеродимеры Nrf2-sMaf и гетеродимеры p45 NF-E2-sMaf, соответственно. Было предложено, чтобы последние последовательности были классифицированы как элементы связывания CNC-sMaf (CsMBEs).
Также сообщалось, что sMaf образуют гетеродимеры с другими факторами транскрипции bZIP, такими как c-Jun и c-Fos.
sMaf регулируют различные гены-мишени в зависимости от своих партнеров. Например, гетеродимер p45-NF-E2-sMaf регулирует гены, ответственные за продукцию тромбоцитов. Хотя это не было подтверждено генетическими исследованиями на мышах, многие исследования предполагают, что гетеродимер p45-NFE2-sMaf участвует в регуляции β-глобина и других генов, связанных с эритроидом. Гетеродимер Nrf2-sMaf регулирует батарею цитопротекторных генов, таких как гены ферментов, метаболизирующих антиоксидант / ксенобиотик. Гетеродимер Bach1-sMaf регулирует ген гемоксигеназы-1. Вклад отдельных sMafs в регуляцию транскрипции их генов-мишеней еще недостаточно изучен.
Утрата sMaf приводит к появлению болезнеподобных фенотипов, как показано в таблице ниже. Мыши без MafK кажутся здоровыми в лабораторных условиях, в то время как мыши без MafG проявляют мягкий нейрональный фенотип и умеренную тромбоцитопению. Однако у мышей, лишенных Mafg и одного аллеля Mafk ( Mafg - / -:: Mafk +/-), наблюдается прогрессирующая дегенерация нейронов, тромбоцитопения и катаракта, а у мышей, лишенных MafG и MafK ( Mafg - / -:: Mafk - / -), проявляются более тяжелая дегенерация нейронов и гибель в перинатальной стадии. Мыши без MafF, MafG и MafK смертельны для эмбрионов. Эмбриональные фибробласты, которые получены из Maff - / -:: Mafg - / -:: Mafk - / - мышей не в состоянии активировать Nrf2-зависимые гены цитопротекторных в ответ на стресс.
| Генотип | Фенотип мыши | ||
|---|---|---|---|
| Maff | Mafg | Mafk | |
| - / - | Нет явного фенотипа в лабораторных условиях | ||
| - / - | Легкая моторная атаксия, легкая тромбоцитопения | ||
| - / - | +/− | Тяжелая моторная атаксия, прогрессирующая дегенерация нейронов, тяжелая тромбоцитопения и катаракта | |
| - / - | - / - | Более тяжелые нейрональные фенотипы и перинатальный летальный исход | |
| - / - | +/− | - / - | Нет серьезных отклонений от нормы (фертильность) |
| - / - | - / - | - / - | Задержка роста, гипоплазия печени плода и летальный исход около эмбрионального дня, 13,5 |
| +/- ( гетерозигота ), - / - ( гомозигота ), пустой (дикий тип) | |||
Кроме того, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что как партнеры белков CNC и Баха sMaf участвуют в возникновении и прогрессировании различных заболеваний человека, включая нейродегенерацию, артериосклероз и рак.
